ICH Q3D(R2) — Guia para Impurezas Elementares

ICH na Prática: ICH Q3 – uma avaliação sobre IMPUREZAS ELEMENTARES 

ICH Q3D(R2) = GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES

 Newsletter Boletim do Conhecimento apresenta:

📖 ICH na Prática: Um Olhar Regulatório

Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação na indústria e os reflexos regulatórios para o mercado brasileiro.

Neste episódio de hoje, vamos falar sobre IMPUREZAS ELEMENTARES!

ICH Q3D(R2) — Guia para Impurezas Elementares

Chumbo, arsênio, cádmio, mercúrio, paládio… Elementos químicos não têm papel terapêutico nenhum, mas podem entrar no medicamento por dezenas de caminhos diferentes. O Q3D trouxe, pela primeira vez, um método de avaliação de risco verdadeiramente sistemático para essa questão.

De onde vêm as impurezas elementares

Impurezas elementares podem se originar de várias fontes: elementos adicionados intencionalmente (por exemplo, catalisadores metálicos usados na síntese do fármaco), elementos não adicionados intencionalmente, mas potencialmente presentes no próprio fármaco, na água ou nos excipientes utilizados na formulação, elementos introduzidos a partir do equipamento de fabricação, e elementos passíveis de serem lixiviados dos sistemas de fechamento do recipiente para o fármaco e o medicamento.

O Q3D(R2) — cuja versão final data de abril de 2022 — aplica-se a novos medicamentos acabados (conforme definido em Q6A e Q6B) e a novos medicamentos contendo fármacos já existentes. Também estão no escopo produtos contendo proteínas e polipeptídeos purificados (incluindo os de origem recombinante ou não recombinante), seus derivados e produtos dos quais são componentes (como conjugados), bem como medicamentos contendo polipeptídeos, polinucleotídeos e oligossacarídeos produzidos sinteticamente. Ficam fora do escopo produtos herbais, radiofármacos, vacinas, metabólitos celulares, produtos de DNA, extratos alergênicos, células, sangue total, componentes celulares do sangue ou derivados (incluindo plasma e seus derivados), soluções de dialisato não destinadas à circulação sistêmica, elementos intencionalmente incluídos no medicamento com benefício terapêutico, e as chamadas terapias avançadas (terapia gênica, terapia celular, engenharia de tecidos).

O sistema de classificação em quatro categorias

O Q3D classifica os elementos de interesse em classes que combinam toxicidade (refletida no PDE) com probabilidade de ocorrência no medicamento — um critério pragmático que evita exigir testes desnecessários para elementos improváveis de aparecer:

●       Classe 1 (As, Cd, Hg, Pb): toxicantes humanos com uso limitado ou nulo na fabricação farmacêutica. Precisam ser avaliados em todas as fontes potenciais e vias de administração — mas isso não significa que todos os componentes precisem ser testados; o teste só é exigido quando a avaliação de risco identificar essa necessidade.

●       Classe 2A (Co, Ni, V): toxicantes dependentes da via de administração, com alta probabilidade de ocorrência no medicamento. Devem ser avaliados em todas as fontes e vias.

●       Classe 2B (Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se, Tl): probabilidade reduzida de ocorrência, por sua baixa abundância natural e baixo potencial de co-isolamento com outros materiais. Só entram na avaliação de risco quando intencionalmente adicionados durante a fabricação.

●       Classe 3 (Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, Sn): toxicidade relativamente baixa pela via oral (PDEs geralmente acima de 500 µg/dia), mas que exigem atenção em produtos parenterais e inalatórios, a menos que o PDE específico da via também ultrapasse 500 µg/dia.

Outros elementos — como alumínio, boro, cálcio, ferro, potássio, magnésio, manganês, sódio, tungstênio e zinco — não têm PDE estabelecido no Q3D por baixa toxicidade inerente e/ou diferenças regulatórias regionais, mas podem estar sujeitos a outras diretrizes ou considerações de qualidade específicas (por exemplo, alumínio em pacientes com função renal comprometida).

A tabela de PDEs: o coração da diretriz

O Apêndice 2 do Q3D traz os PDEs estabelecidos para cada elemento e via de administração — oral, parenteral e inalatória — em microgramas por dia. Esses valores são o principal ponto de referência prático de toda a diretriz

Leitura da tabela

Repare como chumbo, cádmio e mercúrio têm PDEs muito baixos — na casa de poucos microgramas — refletindo sua toxicidade em doses mínimas mesmo por exposição crônica. Já elementos da Classe 3, como estanho e cromo, toleram PDEs orais na casa dos milhares de microgramas. Note também que a via inalatória costuma ser a mais restritiva para metais associados a efeitos pulmonares diretos.

O processo de avaliação de risco em três etapas

O Q3D adota explicitamente os princípios de gerenciamento de risco de qualidade do ICH Q9, estruturando a avaliação em três passos:

●       Identificar fontes conhecidas e potenciais de impurezas elementares que possam chegar ao medicamento (catalisadores intencionalmente adicionados, contaminação de matérias-primas e água, contribuição do equipamento de fabricação, e lixiviação do sistema de fechamento).

●       Avaliar a presença de uma impureza elementar específica, determinando o nível observado ou previsto e comparando-o com o PDE estabelecido.

●       Resumir e documentar a avaliação de risco, identificando se os controles já existentes no processo são suficientes ou se controles adicionais precisam ser implementados.

Um conceito prático central nessa etapa é o limiar de controle (control threshold), definido como 30% do PDE estabelecido. Se o nível total de uma impureza elementar proveniente de todas as fontes for consistentemente inferior a esse limiar, controles adicionais não são necessários — desde que a variabilidade dos dados (do método analítico, das fontes e do próprio medicamento) tenha sido adequadamente considerada.

Convertendo PDE em concentração: quatro opções

Assim como em Q3C, o Q3D oferece caminhos para transformar o PDE (µg/dia) em um limite de concentração operacional (µg/g), útil tanto para conversas com fornecedores quanto para especificações internas:

●       Opção 1 — concentração comum entre componentes: assume dose diária de até 10 g de produto e aplica a fórmula concentração (µg/g) = PDE (µg/dia) / dose diária (g/dia), gerando um limite fixo por grama, válido para qualquer proporção entre os componentes da fórmula.

●       Opção 2a — concentração comum com dose diária real: idêntica à Opção 1, mas usando a dose diária real do produto em vez do valor-padrão de 10 g.

●       Opção 2b — concentrações permitidas por componente individual: permite estabelecer limites diferentes para cada componente da fórmula (fármaco, excipientes), de modo que a massa total da impureza, somada componente a componente, respeite o PDE global — dando flexibilidade para que um componente específico, sabidamente mais contaminado, tenha um limite mais permissivo compensado por limites mais rígidos nos demais.

●       Opção 3 — análise do produto acabado: mede-se diretamente a concentração de cada elemento no medicamento final, comparando o resultado com o PDE convertido pela dose diária máxima real.

Como o PDE é calculado: a matemática por trás do limite

O Apêndice 1 do Q3D detalha a metodologia usada para derivar cada PDE a partir do nível sem efeito adverso observável (NOAEL) ou do menor nível com efeito adverso observado (LOAEL) no estudo animal mais relevante disponível:

PDE = NOAEL × Ajuste de massa / (F1 × F2 × F3 × F4 × F5)

Cada fator de modificação (F1 a F5) traduz uma fonte de incerteza científica em um número conservador: F1 corrige a extrapolação entre espécies (de 1, para dados humanos, a 12, para camundongos); F2 é um fator fixo de 10 para variabilidade entre indivíduos; F3 compensa estudos de curta duração (de 1 a 10, conforme o estudo cubra ou não boa parte da vida do animal); F4 é aplicado em casos de toxicidade severa, como carcinogenicidade não genotóxica, neurotoxicidade ou teratogenicidade; e F5 reflete a ausência de um NOAEL bem estabelecido (variando de 1, quando o NOAEL está definido, até 10, quando apenas um LOAEL está disponível). A massa corporal humana adulta padrão assumida é de 50 kg — deliberadamente conservadora frente aos 60-70 kg costumeiros, o que embute uma margem de segurança adicional.

Exemplo do próprio guia: cobalto

Um estudo em voluntários humanos identificou um NOAEL de 1 mg/dia para policitemia induzida por cobalto. Como o estudo foi conduzido em humanos (F1 = 1), com 90 dias de duração (F3 = 2), sem toxicidade severa (F4 = 1) e com NOAEL definido (F5 = 1), restando apenas o fator padrão de variabilidade individual (F2 = 10): PDE = 1 mg/dia ÷ (1 × 10 × 2 × 1 × 1) = 0,05 mg/dia = 50 µg/dia — exatamente o valor oral estabelecido na tabela do Apêndice 2.

Considerações especiais: produtos biotecnológicos e especiação

Para produtos derivados de biotecnologia, o risco de impurezas elementares em níveis que preocupem a segurança é considerado baixo na etapa de fármaco, porque elementos raramente são usados como catalisadores ou reagentes nesses processos, e etapas de purificação como cromatografia e ultrafiltração/diafiltração têm grande capacidade de remover elementos introduzidos durante o cultivo celular ou pelo contato com equipamentos. Ainda assim, fontes de impurezas elementares na etapa de medicamento acabado (como excipientes) devem ser avaliadas normalmente.

A diretriz também trata de especiação — a distribuição de um elemento entre diferentes espécies químicas (estado de oxidação, estrutura complexa/molecular). Quando a toxicidade de diferentes espécies do mesmo elemento é conhecida, o PDE é estabelecido com base na espécie esperada no medicamento; e embora não se espere que o requerente forneça rotineiramente informações de especiação, esses dados podem ser usados para justificar limites mais altos ou mais baixos quando a espécie identificada for, respectivamente, menos ou mais tóxica do que aquela usada como referência nas monografias de segurança do Apêndice 3.

Fontes: ICH Q3A(R2), Q3B(R2), Q3C(R9), Q3D(R2), Q3E (rascunho, Step 2), Anexo 4 do SOP do ICH (Procedimento de Manutenção para Q3C, Q3D e M7) e Concept Paper do IWG de Treinamento do Q3D — documentos oficiais publicados pelo International Council for Harmonisation (ICH).

ICH Q3D(R2) = GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES Q3D(R2) = https://database.ich.org/sites/default/files/Q3D-R2_Guideline_Step4_2022_0308.pdf

Annex 4: Maintenance Procedure for Q3C, Q3D, and M7 = https://database.ich.org/sites/default/files/Annex%204%20-%20Maintenance%20Procedure%20for%20Q3C%2C%20Q3D%2C%20and%20M7_0.pdf

Final Concept Paper Q3D: Elemental Impurities IWG = Q3D Training Concept Paper.pdf

Se este conteúdo te ajudou a entender melhor os desafios e oportunidades de melhorias utilizando a referência do ICH, recomende e compartilhe com sua rede.

No próximo episódio iremos falar sobre EXTRAÍVES E LIXIVIÁVEIS  ICH Q3E!

🔗 Vamos compartilhar conhecimento!

https://www.linkedin.com/newsletters/boletim-do-conhecimento-7221289980826943488

#Newsletter #BoletimDoConhecimento #ANVISA #Medicamentos #Regulatório #ICH #Qualidade #Validação #Medicamentos

Elaborado por A3Analítica