Lixiviáveis em formas farmacêuticas orais: o que muda com o novo capítulo USP 〈1664.5〉

Por que um capítulo dedicado a lixiviáveis orais agora? Durante anos, a avaliação de extraíveis e lixiviáveis (E&L) foi tratada como prioridade para as vias de alto risco: parenteral, inalatória e oftálmica. As formas orais ficavam, na prática, fora do radar. Isso está mudando.

Em setembro de 2026, a Farmacopeia Americana (USP) publicou no Pharmacopeial Forum 52(5) o novo capítulo 〈1664.5〉 Assessment of Leachables in Oral Drug Products, um capítulo geral dedicado exclusivamente à avaliação de lixiviáveis em formas farmacêuticas orais (ODFs). O texto é um companion do 〈1664〉 (Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems) e substitui uma versão anterior (PF 51(5)), que foi cancelada com base nos comentários recebidos — sinal de que o tema está em construção ativa.

Ponto crítico para quem atua com registro e qualidade: o capítulo ainda é uma proposta, não um requisito compendial oficial, e pode sofrer alterações antes de entrar em vigor. Mas a direção já está dada — e a indústria brasileira precisa começar a se preparar

O capítulo 〈1664.5〉cobre as três famílias de formas orais, conforme definido no 〈1151〉:

• Líquidas (LODFs): soluções, suspensões, emulsões, elixires e xaropes;
• Semissólidas e pastas (SSODFs);
• Sólidas (SODFs): comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos e pré-misturas.

E considera lixiviáveis provenientes de duas fontes distintas:

1. Sistemas de fabricação usados para produzir a forma farmacêutica;
2. Sistemas de fechamento/embalagem (container closure) que acondicionam o produto ao longo de toda a vida de prateleira.

Um detalhe técnico importante: o capítulo trata primariamente de lixiviáveis orgânicos. Os lixiviáveis elementares (inorgânicos) ficam a cargo do ICH Q3D — inclusive porque as formas orais não são consideradas de alto risco para impurezas elementares, mas a lógica de avaliação continua aplicável.

A lógica de risco: formas orais como baixo risco… com exceções

O 〈1664.5〉 reafirma a classificação das formas orais como baixo risco para lixiviáveis (Tabela 1 do 〈1664〉), com base na via de administração e na baixa probabilidade de interação entre a formulação e o material de embalagem. O capítulo retoma a posição histórica da orientação da FDA (1999): a exposição do paciente a lixiviáveis em formas orais é comparável à exposição por meio de embalagens de alimentos — e até menor, já que a quantidade de medicamento consumida é menor que a de alimentos.

Mas — e aqui está o ponto que muda a prática — “baixo risco” não significa “nenhuma avaliação”. O capítulo estabelece um fluxo de decisão por tipo de forma farmacêutica:

Embalagem (container closure)

• Sólidas (SODFs): nenhum estudo adicional de extraíveis ou lixiviáveis é exigido. Atenção: materiais absorventes colocados no frasco (fillers, dessecantes) devem ser bem caracterizados.
• Líquidas aquosas (LODFs) com tensoativos, cossolventes ou solubilizantes: dispensa de estudos adicionais se a capacidade de extração da formulação for adequadamente coberta pelos solventes de extração das regulamentações indiretas de contato com alimentos (CFR). Se não for coberta, estudo de extraíveis é exigido.
• Resultado dos extraíveis: quando todos os picos estão abaixo do limiar analítico de avaliação (AET) e nenhuma substância Classe 1 (conforme ICH Q3E) é detectada, o risco de lixiviáveis é considerado mínimo e aceitável — e o estudo de lixiviáveis pode ser dispensado.

Sistemas de fabricação

• Componentes metálicos: não precisam de qualificação para orgânicos (não são fonte de extraíveis orgânicos). Mas o risco de lixiviação de impurezas elementares deve ser avaliado — se o estudo de extraíveis não revelar elementos acima do limiar de controle, dado como 30% do PDE (exposição diária permitida) do ICH Q3D(R2), o estudo de lixiviáveis do produto não é necessário.
• Componentes plásticos na fabricação de sólidas (SODFs): nenhum estudo adicional, considerando a baixa capacidade de uma corrente de processo sólida de lixiviar substâncias.
• Componentes plásticos na fabricação de líquidas (LODFs): podem ser considerados qualificados sem testes quando cumprem as regulamentações regionais de contato com alimentos, as condições de processo são consistentes com os testes realizados e a capacidade de lixiviação do produto não excede a identificada na regulamentação. Caso contrário, aplica-se o estudo de extraíveis com a mesma lógica de AET e Classe 1.
• Produtos orais com princípio ativo biológico: o capítulo direciona para os 〈665〉/〈1665〉 no que se refere aos componentes poliméricos de fabricação.
• Semissólidas (SSODFs): atenção especial — as temperaturas de processamento são mais altas que em líquidos ou sólidos, o que aumenta o risco de lixiviáveis a partir de componentes poliméricos.

Dispositivos auxiliares de dispensação: o ponto que ninguém avalia

Um dos trechos mais relevantes do capítulo trata dos dispositivos auxiliares de dispensação para formas líquidas: seringas orais, colheres dosadoras, frascos conta-gotas e bombas dosadoras. Apesar do contato transitório com o produto, eles são identificados como fontes potenciais de lixiviáveis. Os materiais de construção devem cumprir os compêndios aplicáveis; estudos de extração podem ser necessários caso a caso; e, quando bem caracterizados (incluindo conformidade com regulamentações de contato com alimentos), estudos de E&L podem ser dispensados — com a ressalva de que a consulta à autoridade regulatória pode ser prudente antes de eliminar o estudo.

Aplicação para a indústria brasileira:

Este é um capítulo da Farmacopeia Americana, não um guia da ANVISA — e, no Brasil, não há hoje um guia harmonizado específico para extraíveis e lixiviáveis em medicamentos (como reconhece o TAP nº 104/2020 da própria Anvisa). Mas o impacto é real por três motivos:

1. A USP é referência farmacopeica amplamente adotada por empresas brasileiras para registro e controle de qualidade. O que a USP propõe tende a se tornar padrão de auditoria e de expectativa regulatória, inclusive em inspeções e avaliações de dossiês.
2. O capítulo dialoga diretamente com o ICH Q3E (extraíveis e lixiviáveis), que a Anvisa já acompanha via Edital de Chamamento nº 13/2025. A lógica de AET, substâncias Classe 1 e gestão de risco (ICH Q9) está entrando no vocabulário regulatório brasileiro pelas portas da harmonização internacional.
3. Empresas que exportam ou se submetem a padrões internacionais sentirão o efeito primeiro — mas o mercado interno caminha na mesma direção.

Na prática, o recado para fabricantes de formas orais é:

• Não há mais “zero avaliação” automática — mesmo formas orais exigem uma justificativa documentada de conformidade (compendial + contato com alimentos) ou, quando não aplicável, um estudo de extraíveis com lógica AET/Classe 1.
• Documente a comparação da sua formulação com os solventes de extração das regulamentações de alimentos (CFR) — é a porta de entrada para a dispensa de estudos.
• Caracterize acessórios e absorventes (dessecantes, fillers, dispositivos de dosagem) — são os pontos que costumam ser negligenciados e aparecer em desvios.
• Avalie impurezas elementares em componentes metálicos de fabricação sob a ótica do ICH Q3D (limiar de 30% do PDE).
• Participe da consulta pública: o capítulo está aberto a comentários até 30 de novembro de 2026 — uma oportunidade concreta para a indústria influenciar o texto final.

Conclusão

O 〈1664.5〉 não cria uma exigência nova e dramática para formas orais — ele formaliza e estrutura o que já era esperado tecnicamente: avaliação de risco documentada, uso da via de conformidade com contato com alimentos como primeira opção e estudo de extraíveis/lixiviáveis apenas quando a justificativa não se sustenta. Para as empresas que já trabalham com gestão de risco de qualidade, o impacto será pequeno. Para as que ainda tratam E&L como assunto exclusivo de parenterais, é hora de revisar qualificações, protocolos e dossiês.

A A3Analítica pode apoiar sua empresa nessa jornada: da revisão de qualificação de componentes e embalagens, passando pela definição de estratégias analíticas de extraíveis e lixiviáveis, até a preparação de respostas e justificativas para submissões regulatórias.

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Capitulo 〈1664.5〉 Formas Orais 1664.5 Assessment of Leachables in Oral Drug Products