ICH Q3E — Guia para Extraíveis e Lixiviáveis

ICH na Prática: ICH Q3 – uma avaliação sobre EXTRAÍVEIS E LIXIVIÁVEIS   

ICH Q3E = GUIDELINE FOR EXTRACTABLES AND LEACHABLES

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📖 ICH na Prática: Um Olhar Regulatório

Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação na indústria e os reflexos regulatórios para o mercado brasileiro.

Neste episódio de hoje, vamos falar sobre EXTRAÍVEIS E LIXIVIÁVEIS!

 ICH Q3E — Guia para Extraíveis e Lixiviáveis (em consulta pública)

A adição mais recente à família Q3 é também a mais aguardada pelo setor de embalagens e dispositivos combinados: uma diretriz harmonizada específica para o que migra de seringas, blisters, bolsas, tampas e sistemas de liberação para dentro do medicamento.

Um guia ainda em construção

O Q3E foi endossado pela Assembleia do ICH em 1º de agosto de 2025 e encontra-se no Step 2 do processo ICH — ou seja, ainda é um texto de consenso em consulta pública, sujeito a revisão antes de sua adoção final (Step 4). Ainda assim, seu conteúdo já sinaliza claramente a direção que a regulação global vai tomar nessa área, historicamente fragmentada entre guias regionais (como os documentos da USP, da PQRI e orientações da EMA) sem um referencial harmonizado único.

Extraíveis vs. lixiviáveis: uma distinção fundamental

A diretriz separa com precisão dois conceitos frequentemente confundidos: lixiviáveis (leachables) são entidades químicas que migram de componentes ou sistemas de fabricação, embalagem ou dispositivos de liberação para dentro do medicamento, nas condições estabelecidas de fabricação e armazenamento rotuladas. Extraíveis (extractables), por outro lado, são entidades químicas intencionalmente extraídas desses mesmos componentes sob condições de teste de laboratório específicas — e, portanto, representam lixiviáveis potenciais.

Essa distinção é a espinha dorsal de toda a estratégia de avaliação: primeiro se caracteriza o universo de extraíveis possíveis (o que aquele material “pode” liberar sob condições agressivas de laboratório) para depois confirmar, no produto real, quais desses extraíveis efetivamente migram como lixiviáveis, e em que concentração.

O Q3E expande explicitamente o arcabouço já formado por Q3A, Q3B, Q3C, Q3D e M7, seguindo os princípios de gerenciamento de risco de qualidade do ICH Q9. Aplica-se a novos medicamentos — incluindo produtos de terapia celular e gênica — e a produtos de combinação fármaco-dispositivo que necessitem de autorização de comercialização e se enquadrem na definição de produto farmacêutico ou biológico. Também se aplica a mudanças em produtos já aprovados que possam impactar o perfil de lixiviáveis (mudanças de formulação, fabricação, dosagem ou sistema de fechamento) — ou seja, cobre também o gerenciamento de ciclo de vida, não apenas o registro inicial.

O framework de gerenciamento de risco

O processo proposto segue o ciclo clássico de gerenciamento de risco de qualidade: avaliação de risco (identificação de perigos, análise de risco e avaliação integrada considerando caracterização química, risco de segurança e risco de qualidade), controle de risco (redução de risco e aceitação de risco) e gerenciamento de ciclo de vida (eventos de revisão desde a avaliação inicial até a descontinuação do produto), com comunicação contínua com os reguladores permeando todo o processo.

A matriz de risco multifatorial

Um dos maiores méritos conceituais do Q3E é reconhecer, de forma explícita, que o risco de lixiviáveis não depende apenas do material de embalagem — é multidimensional. Do ponto de vista da qualidade farmacêutica, pesam fatores como a probabilidade de interação entre o componente e a formulação, os atributos físico-químicos do material, as condições de fabricação e armazenamento (área de contato, temperatura, duração) e a propensão de lixiviação da própria formulação (pH, presença de tensoativos, cossolventes). Do ponto de vista de segurança, pesam a via de administração, a duração do tratamento, a dose ou exposição ao lixiviável e a população de pacientes (populações vulneráveis, como neonatos, elevam o risco relativo).

Formas farmacêuticas sólidas orais representam, em geral, o menor risco; produtos injetáveis, inalatórios, oftálmicos de aplicação direta ou destinados ao líquido cefalorraquidiano representam o maior risco. Para produtos orais que cumpram regulações regionais de contato com alimentos, a conformidade com essas normas pode, com justificativa adequada, ser suficiente — dispensando uma caracterização completa de extraíveis e lixiviáveis.

Do extrato ao lixiviável: os tipos de estudo

A diretriz descreve uma hierarquia de estudos, cada um com um propósito específico:

●       Estudo de extraíveis semiquantitativo: usa solventes e condições de extração agressivas para mapear amplamente quais substâncias podem migrar de um componente, aplicando um fator de incerteza analítica para compensar diferenças de resposta entre analitos e padrões de referência.

●       Estudo de extraíveis quantitativo: quantifica com precisão, contra padrões apropriados, os extraíveis específicos encontrados acima do limiar de avaliação em estudos semiquantitativos anteriores — sustentando a qualificação de componentes de fabricação e certos cenários de baixo risco em embalagens.

●       Estudo de lixiviáveis: conduzido no produto real, sob condições reais de fabricação e armazenamento, ao longo da vida de prateleira proposta e do período de uso, avaliando múltiplos pontos de tempo para caracterizar a tendência de acúmulo dos lixiviáveis.

●       Estudo de lixiviáveis simulado: alternativa quando um estudo real de lixiviáveis não é tecnicamente viável (por exemplo, em parenterais de grande volume, onde os limites de detecção necessários são desafiadores), desde que o solvente e as condições de simulação reproduzam fielmente a propensão de lixiviação real da formulação.

●       Correlação entre extraíveis e lixiviáveis: uma vez obtidos ambos os perfis acima do limiar de avaliação, recomenda-se avaliar a correlação qualitativa e quantitativa entre eles — o que pode, com justificativa, sustentar o uso de testes de extraíveis de rotina como alternativa a testes de lixiviáveis de rotina durante os estudos de estabilidade em produtos de alto risco.

O AET: limiar de avaliação analítica

O conceito equivalente, em Q3E, ao limiar de identificação de Q3A/Q3B é o AET — Analytical Evaluation Threshold: a concentração acima da qual um extraível ou lixiviável deve ser identificado, quantificado e relatado para fins de avaliação de segurança. O AET não é, por si só, um limite de controle, mas sim a base sobre a qual toda a estratégia de avaliação e controle de risco é construída. Sua derivação parte de um Limiar de Preocupação de Segurança (Safety Concern Threshold, SCT) específico do estudo, que depende da dosagem, da frequência e da duração do tratamento.

Classificação de lixiviáveis: quando um composto exige atenção redobrada

Nem todo lixiviável representa o mesmo nível de preocupação, e o Q3E propõe uma classificação em três categorias:

●       Classe 1: compostos com potencial de toxicidade elevado mesmo em concentrações muito baixas — incluindo impurezas do “Cohort of Concern” do ICH M7 e impurezas M7 Classe 1 com Ingestão Aceitável (AI) abaixo de 1,5 µg/dia, além de substâncias como bisfenol A (BPA) ou benzo(a)pireno, conhecidas por preocupações toxicológicas não mutagênicas potentes. Para esses compostos, evitar materiais que possam liberá-los é a estratégia mais prática; quando isso não for viável, um limite de segurança específico do composto deve ser aplicado.

●       Classe 2: a maioria dos lixiviáveis observados na prática, com potencial de toxicidade relevante nos níveis tipicamente encontrados — avaliados contra os limiares sistêmicos (TTC/QT) descritos a seguir.

●       Classe 3: compostos de potência relativamente baixa para toxicidade sistêmica, com PDEs crônicos parenterais calculados iguais ou superiores a 1 mg/dia; não exigem qualificação de segurança adicional quando observados abaixo de 1 mg/dia.

Limiares sistêmicos e locais de segurança

Para compostos não mutagênicos, o Q3E introduz o Limiar de Qualificação (Qualification Threshold, QT) — a dose abaixo da qual efeitos tóxicos não mutagênicos são considerados desprezíveis. Para preocupações mutagênicas, aplica-se o TTC (Threshold of Toxicological Concern) do M7. O SCT de um determinado estudo é sempre o menor valor entre TTC e QT aplicável à via e duração de exposição em questão:

Além dos limiares sistêmicos, a diretriz define limiares locais para rotas específicas: 20 ppm para produtos oftálmicos tópicos, 50 ppm para vias subcutânea e intradérmica, 500 ppm para produtos dérmicos e transdérmicos, 5 µg/dia para inalação, e avaliação caso a caso para vias intracerebral, intratecal, epidural e intraocular.

Considerações especiais de rota e sensibilização

Produtos oftálmicos, por exemplo, recebem tratamento diferenciado: para produtos tópicos, uma avaliação de risco específica do composto é exigida sempre que um lixiviável ultrapassar 20 ppm no produto final; para produtos injetados diretamente no tecido ocular, nenhum limiar numérico é oferecido, exigindo avaliação qualitativa caso a caso. Produtos dérmicos e transdérmicos são avaliados sob a ótica do potencial de sensibilização cutânea, usando o conceito de Limiar de Sensibilização Dérmica (Dermal Sensitization Threshold, DST), com um valor de referência de 1 µg/cm²/dia para químicos de alta potência sensibilizante — equivalente a 500 ppm em um produto dérmico.

Já para a via de inalação, a diretriz reconhece que não existem modelos não clínicos validados para sensibilização respiratória, de modo que qualquer composto com estrutura sugestiva de potencial irritante ou sensibilizante (isocianatos, nitrilas, estirenos, aldeídos de cadeia curta) precisa ser avaliado caso a caso, sem um limiar numérico único disponível.

O que muda na prática com o Q3E

Até hoje, empresas farmacêuticas navegavam entre normas de contato alimentício, guias da USP (<1663>/<1664>) e recomendações de consórcios como o PQRI para justificar a segurança de embalagens e dispositivos — sem um guia harmonizado pelas três grandes agências (FDA, EMA, PMDA). Quando adotado em sua versão final, o Q3E deve consolidar terminologia, thresholds e expectativas de estudo em um único referencial global, reduzindo divergências entre dossiês registrados em diferentes regiões.

Fontes: ICH Q3A(R2), Q3B(R2), Q3C(R9), Q3D(R2), Q3E (rascunho, Step 2), Anexo 4 do SOP do ICH (Procedimento de Manutenção para Q3C, Q3D e M7) e Concept Paper do IWG de Treinamento do Q3D — documentos oficiais publicados pelo International Council for Harmonisation (ICH).

ICH Q3E = GUIDELINE FOR EXTRACTABLES AND LEACHABLES = https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q3E_EWG_Step2_DraftGuideline_2025_0704.pdf

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No próximo episódio iremos falar sobre o Anexo 4 e o papel do M7!

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Elaborado por A3Analítica