ICH na Prática: VALIDAÇÃO ICH Q2(R2)

ICH na Prática: VALIDAÇÃO DE MÉTODO ANALÍTICO PARA CONTROLE DE QUALIDADE

ICH Q2 – Guideline on Validation of Analytical Procedures

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📖 ICH na Prática: Um Olhar Regulatório

Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação na indústria e os reflexos regulatórios para o mercado brasileiro.

Nesta edição, vamos iniciar uma série de discussões sobre o ICH Q2(R2), documento que vem redefinindo a forma como pensamos a validação de procedimentos analíticos dentro de uma abordagem moderna baseada em desempenho, risco e ciclo de vida.

Mas antes de falarmos da revisão em si, vale olhar para o debate regulatório atualmente em curso no Brasil, relacionado à proposta de alinhamento da regulamentação nacional às diretrizes internacionais ICH Q2(R2) e Q14.

A Consulta Pública nº 1.391/2026, publicada no Diário Oficial da União em 27 de março de 2026 e aberta para contribuições entre 3 de abril e 1º de junho de 2026, teve como objetivo discutir a proposta de revisão da RDC nº 166/2017 para promover esse alinhamento regulatório.

Portanto, trata-se de um processo ainda em andamento no cenário brasileiro, e não de uma incorporação já concluída.

O processo contou com 35 participantes, dos quais 85,7% representavam pessoas jurídicas. O setor regulado foi o principal segmento participante e demonstrou amplo apoio à proposta, com predominância de manifestações favoráveis à harmonização internacional e à modernização da validação analítica.

Entre os principais benefícios apontados pelos participantes destacaram-se o alinhamento com os padrões globais, o fortalecimento da previsibilidade regulatória, a incorporação do conceito de ciclo de vida analítico e a adoção de abordagens baseadas em risco e desempenho. Muitos responderam que a revisão deverá contribuir para reduzir divergências regulatórias, facilitar submissões internacionais e aumentar a competitividade da indústria farmacêutica brasileira.

Ao mesmo tempo, a consulta pública trouxe reflexões importantes sobre os desafios da implementação. Entre os temas mais discutidos estiveram a necessidade de orientações complementares para garantir interpretações consistentes dos novos conceitos, dúvidas relacionadas à aplicação de alguns parâmetros analíticos e a demanda por diretrizes mais claras sobre Materiais de Referência.

Acesse aqui na integra: https://anvisalegis.datalegis.net/action/ActionDatalegis.php?acao=abrirTextoAto&link=S&tipo=CPB&numeroAto=00001391&seqAto=222&valorAno=2026&orgao=ANVISA/MS&cod_modulo=630&cod_menu=9373

 De forma geral, as contribuições revelam um consenso sobre a importância da harmonização com os guias ICH, ao mesmo tempo em que reforçam a necessidade de clareza regulatória para uma transição segura e eficiente. Esse cenário ajuda a explicar por que a revisão do ICH Q2(R2) representa muito mais do que uma atualização de requisitos: trata-se de uma mudança na forma de desenvolver, validar e gerenciar métodos analíticos ao longo de todo o seu ciclo de vida.

A partir desse contexto, é importante entrar no conteúdo do guia e entender, de forma geral, quais são os principais tópicos abordados pelo ICH Q2(R2).

Objetivo da validação analítica

O primeiro ponto tratado pelo guia é o objetivo da validação analítica. O ICH Q2(R2) reforça que validar um procedimento analítico significa demonstrar que ele é adequado ao uso pretendido. Essa ideia parece simples, mas é central para toda a revisão: a validação deixa de ser apenas a execução de uma lista fixa de testes e passa a ser uma demonstração científica de desempenho, considerando a finalidade do método, o atributo de qualidade medido e o contexto em que o procedimento será utilizado.

Escopo de aplicação do guia

Em seguida, o guia define seu escopo de aplicação. O ICH Q2(R2) se aplica principalmente aos procedimentos analíticos utilizados em testes de liberação e estabilidade de insumos farmacêuticos ativos e produtos acabados. Também pode ser aplicado a outros procedimentos integrantes da estratégia de controle, desde que isso seja feito com abordagem baseada em risco. Além disso, os princípios científicos descritos no guia podem ser utilizados de forma proporcional ao estágio de desenvolvimento clínico.

Tipos de procedimentos analíticos contemplados

O guia contempla diferentes usos analíticos, incluindo identificação, teor, potência, pureza, impurezas quantitativas, testes limite e outras determinações quantitativas ou qualitativas. Esse ponto é importante porque a estratégia de validação não deve ser a mesma para todos os métodos. Um método de identificação não exige a mesma demonstração de desempenho que um método quantitativo para impurezas ou um ensaio de potência, por exemplo.

Considerações gerais sobre validação

Na sequência, o ICH Q2(R2) apresenta considerações gerais sobre a validação de procedimentos analíticos. O guia esclarece que os dados de validação devem ser apresentados nas seções correspondentes da submissão regulatória e que devem demonstrar a adequação do procedimento ao propósito pretendido. Também admite que dados gerados durante o desenvolvimento analítico, em alinhamento com o ICH Q14, possam ser utilizados como parte da estratégia de validação, desde que tecnicamente justificados.

Uso de conhecimento prévio e procedimentos de plataforma

Outro ponto relevante é a possibilidade de uso de procedimentos analíticos de plataforma. Quando um método já estabelecido é aplicado a uma nova finalidade ou a um novo produto, a validação pode ser abreviada, desde que exista justificativa científica suficiente. Isso reforça uma mudança importante: o guia não elimina o rigor, mas permite que o nível de evidência seja proporcional ao conhecimento prévio, ao risco e ao impacto do procedimento na estratégia de controle.

Materiais de referência e materiais caracterizados

O guia também destaca a importância dos materiais de referência ou de materiais adequadamente caracterizados. Esses materiais devem possuir identidade, pureza ou outras características relevantes documentadas, conforme necessário para o estudo de validação. Na prática, isso reforça que a confiabilidade da validação depende não apenas do desenho experimental, mas também da qualidade dos materiais utilizados para demonstrar o desempenho do procedimento.

Estudo de validação analítica

Em relação ao estudo de validação propriamente dito, o ICH Q2(R2) estabelece que ele deve ser planejado para fornecer evidências suficientes de que o procedimento atende aos seus objetivos. Para isso, devem ser definidos previamente as características de desempenho a serem avaliadas e os critérios de aceitação correspondentes. O protocolo de validação deve descrever o propósito do procedimento, os testes selecionados, os critérios aplicáveis e a justificativa para o uso de conhecimento prévio, quando aplicável.

Validação durante o ciclo de vida

Um dos temas mais importantes da revisão é a validação durante o ciclo de vida do procedimento analítico. O guia reconhece que métodos analíticos podem sofrer alterações ao longo do tempo, seja por mudanças no procedimento, no produto, no processo, no equipamento ou no laboratório executor. Nesses casos, pode ser necessária revalidação parcial ou completa. A extensão dessa revalidação deve ser definida com base científica e em risco, considerando quais características de desempenho foram impactadas pela mudança.

Transferência analítica e co-validação

Dentro dessa lógica de ciclo de vida, o guia também aborda a transferência analítica. Quando um procedimento validado é transferido para outro laboratório, deve-se avaliar se é necessária revalidação parcial, revalidação completa ou análise comparativa de amostras representativas. O guia também reconhece a co-validação, na qual dados gerados em múltiplos locais podem demonstrar que o procedimento atende aos critérios de desempenho predefinidos e, ao mesmo tempo, apoiar a transferência entre laboratórios.

Intervalo reportável

Outro tópico central é o intervalo reportável. O ICH Q2(R2) define que o intervalo reportável deve ser derivado da especificação e do uso pretendido do procedimento. Esse intervalo deve abranger os limites inferiores e superiores relevantes, como limites de especificação ou limites de reporte, e deve ser sustentado por evidências de resposta adequada, exatidão e precisão. O guia apresenta exemplos de faixas para diferentes aplicações, como teor, potência, uniformidade de conteúdo, dissolução, impurezas e pureza.

Propriedades indicativas de estabilidade

O guia também trata da demonstração de propriedades indicativas de estabilidade. Um procedimento quantitativo pode ser considerado indicativo de estabilidade quando é capaz de detectar alterações relevantes em atributos de qualidade do produto durante o armazenamento. Para demonstrar essa propriedade, devem ser utilizadas amostras que contenham produtos de degradação relevantes, como amostras fortificadas com interferentes conhecidos, amostras submetidas a condições de estresse ou amostras envelhecidas ou armazenadas sob condições críticas.

Procedimentos analíticos multivariados

Um ponto mais moderno incorporado pelo ICH Q2(R2) é a validação de procedimentos analíticos multivariados. Nesses métodos, o resultado não é obtido a partir de uma única variável, mas por meio de um modelo de calibração que relaciona múltiplos dados de entrada, como espectros, ao atributo de interesse. O guia diferencia as etapas de calibração, teste interno e validação do modelo, reforçando a necessidade de amostras independentes, procedimentos de referência adequados e avaliação do desempenho preditivo do modelo.

Testes de características de desempenho para demonstrar Especificidade e seletividade

Na parte metodológica, o guia organiza os testes de validação de acordo com as principais características de desempenho do procedimento analítico. A primeira delas é a especificidade ou seletividade. Essa característica demonstra que o procedimento é capaz de identificar ou quantificar o analito de interesse sem interferência relevante de outras substâncias, como impurezas, produtos de degradação, componentes da matriz, excipientes ou substâncias relacionadas.

A especificidade ou seletividade pode ser demonstrada por diferentes abordagens. A primeira é a ausência de interferência, quando se demonstra que a resposta do analito não é afetada por outros componentes presentes ou esperados. A segunda é a comparação com procedimento ortogonal, idealmente baseado em princípio analítico diferente. A terceira é a justificativa inerente à tecnologia, aplicável quando a própria técnica fornece seletividade suficiente, como em determinadas aplicações de espectrometria de massas ou RMN.

Para testes de identificação, o guia orienta que o procedimento deve demonstrar capacidade de identificar o analito de interesse com base em propriedades específicas. Isso envolve resultados positivos para amostras contendo o analito e resultados negativos para amostras que não o contêm, incluindo materiais estruturalmente semelhantes ou relacionados, quando aplicável.

Para ensaios de teor, pureza e impurezas, a especificidade deve demonstrar que o método mede adequadamente o analito ou as impurezas relevantes na presença de possíveis interferentes. Em técnicas separativas, como HPLC ou GC, isso pode envolver a demonstração de resolução adequada entre componentes críticos. Em técnicas não separativas, como bioensaios, ELISA ou qPCR, a demonstração pode envolver materiais de referência ou outros materiais caracterizados.

Faixa ou range

O próximo tópico é a faixa, ou range. A faixa representa o intervalo entre o menor e o maior resultado no qual o procedimento apresenta resposta, exatidão e precisão adequadas. O guia diferencia a faixa reportável da faixa de trabalho. A faixa de trabalho está relacionada às concentrações efetivamente apresentadas ao instrumento, enquanto a faixa reportável corresponde aos resultados finais reportados após cálculos, diluições ou tratamentos dos dados.

Resposta linear e Resposta não linear

Dentro da avaliação da faixa, o guia aborda a resposta do procedimento analítico. Para métodos com resposta linear, deve-se demonstrar a relação proporcional entre concentração e resposta ao longo da faixa proposta. O guia recomenda, de forma geral, pelo menos cinco concentrações adequadamente distribuídas ao longo da faixa, com avaliação estatística apropriada, incluindo curva, coeficiente de correlação ou determinação, intercepto, inclinação e análise de resíduos.

O guia também reconhece que nem todos os métodos apresentam resposta linear. Em procedimentos com resposta não linear, como alguns imunoensaios ou ensaios celulares, deve ser utilizado um modelo matemático adequado, como modelos logísticos de quatro ou cinco parâmetros. Nesses casos, a linearidade clássica não é necessariamente exigida; o que deve ser demonstrado é que o procedimento fornece resultados proporcionais aos valores verdadeiros ou esperados dentro da faixa pretendida.

Calibração multivariada

Para procedimentos multivariados, a calibração também pode ser linear ou não linear, desde que o modelo seja adequado para relacionar os sinais obtidos ao atributo de qualidade de interesse. A avaliação deve considerar a distribuição das amostras de calibração, o erro do procedimento de referência, o comportamento dos resíduos e a capacidade preditiva do modelo ao longo da faixa.

Limites inferiores da faixa, Limite de detecção e limite de quantificação

Outro tópico importante é a validação dos limites inferiores da faixa. Quando o procedimento precisa medir níveis baixos de um analito, como no caso de impurezas ou produtos de degradação, devem ser avaliados o limite de detecção e/ou o limite de quantificação. O guia mantém abordagens conhecidas, como avaliação visual, relação sinal-ruído e cálculo com base no desvio-padrão da resposta e na inclinação da curva.

No caso da relação sinal-ruído, o guia indica que uma razão de 3:1 é geralmente considerada aceitável para estimar o limite de detecção, enquanto uma razão de pelo menos 10:1 é considerada aceitável para estimar o limite de quantificação. No entanto, o guia também reforça que o limite de quantificação pode ser validado diretamente por meio de exatidão e precisão no limite inferior da faixa, o que muitas vezes fornece uma evidência mais robusta da capacidade real do método.

Exatidão

A exatidão é outro tópico central. Ela representa a proximidade entre o valor medido e o valor verdadeiro, convencional ou de referência. O guia indica que a exatidão deve ser estabelecida ao longo da faixa reportável e sob as condições normais do procedimento, incluindo a matriz da amostra e as etapas de preparo aplicáveis.

A exatidão pode ser demonstrada por comparação com material de referência, por estudo de adição ou por comparação com procedimento ortogonal. Em estudos de adição, uma quantidade conhecida do analito é adicionada à matriz, e a recuperação é avaliada. Em comparação ortogonal, os resultados do método proposto são comparados com os de outro procedimento bem caracterizado. Para impurezas, essa abordagem pode ser particularmente útil quando não é possível obter todos os componentes necessários para estudos completos de adição.

Precisão

A precisão, por sua vez, avalia a proximidade entre resultados obtidos em medições repetidas. O guia mantém os níveis clássicos de precisão: repetibilidade, precisão intermediária e reprodutibilidade. A repetibilidade avalia a precisão sob as mesmas condições operacionais em curto intervalo de tempo. A precisão intermediária avalia variações dentro do mesmo laboratório, como diferentes dias, analistas, equipamentos ou condições ambientais. A reprodutibilidade avalia variações entre laboratórios e geralmente é mais aplicável a métodos destinados à padronização, como métodos farmacopeicos.

O guia recomenda que a repetibilidade seja avaliada com, no mínimo, nove determinações cobrindo a faixa reportável, por exemplo três concentrações com três réplicas cada, ou com seis determinações no nível de 100% da concentração de teste. Para precisão intermediária, a extensão dos estudos deve considerar as condições reais de uso do procedimento, podendo ser apoiada por conhecimento do desenvolvimento analítico e avaliação de risco.

Abordagens combinadas de exatidão e precisão

Uma novidade relevante é a possibilidade de abordagens combinadas para exatidão e precisão. Em vez de avaliar cada parâmetro de forma totalmente separada, o guia permite considerar o impacto combinado dessas duas características por meio de critérios de desempenho, como intervalo de predição, intervalo de tolerância ou intervalo de confiança. Essa abordagem é coerente com a lógica de desempenho do método, pois avalia se o resultado reportado será adequado ao uso pretendido considerando simultaneamente erro sistemático e variabilidade.

Robustez

A robustez também é abordada pelo ICH Q2(R2), mas com uma mudança importante de enfoque. O guia indica que a robustez é normalmente avaliada durante o desenvolvimento do procedimento analítico, em alinhamento com o ICH Q14, antes da validação formal. A robustez deve demonstrar que o método mantém desempenho adequado diante de variações deliberadas em parâmetros relevantes, como condições cromatográficas, preparo de amostras, temperatura, pH, composição de fase móvel, tempo de extração ou estabilidade de soluções.

Anexo 1 — Seleção dos testes de validação

No Anexo 1, o guia ICH Q2(R2) apresenta uma lógica para seleção dos testes de validação com base no objetivo do procedimento analítico. A escolha dos testes depende da finalidade do método: identificar um produto, confirmar que impurezas estão abaixo de determinado limite, quantificar impurezas ou determinar teor ou potência. Essa estrutura deixa claro que nem todos os testes são necessários para todos os métodos; a seleção deve ser justificada pelo uso pretendido.

Anexo 2 — Exemplos ilustrativos por tecnologia analítica

Por fim, o Anexo 2 do guia ICH Q2(R2) traz exemplos ilustrativos para diferentes tecnologias analíticas. O guia apresenta exemplos para técnicas separativas quantitativas, como HPLC, GC e eletroforese capilar; métodos para impurezas elementares por ICP-OES ou ICP-MS; dissolução com HPLC como teste de desempenho do produto; RMN quantitativo; espectroscopia NIR; espectroscopia Raman; ensaios biológicos; e outras abordagens analíticas modernas. Esses exemplos não são obrigatórios, mas ajudam a demonstrar como os princípios do guia podem ser aplicados em diferentes tipos de procedimentos.

Relatório de validação

O relatório de validação deve resumir os resultados obtidos, a avaliação frente aos critérios estabelecidos e a conclusão sobre a adequação do procedimento. Esse ponto é essencial porque o foco não está apenas em apresentar dados, mas em demonstrar, de forma clara, que os resultados sustentam o uso pretendido do método.

Assim, a leitura do ICH Q2(R2) mostra que a validação analítica passa a ser menos centrada em uma lista rígida de parâmetros e mais orientada à construção de uma justificativa científica. A pergunta principal deixa de ser apenas “quais testes foram feitos?” e passa a ser “quais evidências demonstram que este procedimento é adequado ao seu propósito pretendido?”.

RDC Nº 166/2017 = Dispõe sobre a validação de métodos analíticos e dá outras providências =

https://anvisalegis.datalegis.net/action/ActionDatalegis.php?acao=abrirTextoAto&tipo=RDC&numeroAto=00000166&seqAto=000&valorAno=2017&orgao=RDC/DC/ANVISA/MS&cod_menu=1696&cod_modulo=134

ICH Guidelines \ Quality Guidelines = https://www.ich.org/page/quality-guidelines

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