ICH na Prática: ICH Q2(R2) e ICH Q14: A interpretação dos parâmetros clássicos de validação
ICH na Prática: ICH Q2(R2) e ICH Q14: A interpretação dos parâmetros clássicos de validação ICH Q2 – Guideline on Validation of Analytical Procedures ICH Q14 – Guideline Analytical Method Development Newsletter Boletim do Conhecimento apresenta: 📖 ICH na Prática: Um Olhar Regulatório Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação […]
ICH na Prática: ICH Q2(R2) e ICH Q14: A interpretação dos parâmetros clássicos de validação
ICH Q2 – Guideline on Validation of Analytical Procedures
ICH Q14 – Guideline Analytical Method Development
Newsletter Boletim do Conhecimento apresenta:
📖 ICH na Prática: Um Olhar Regulatório
Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação na indústria e os reflexos regulatórios para o mercado brasileiro.
Neste episódio de hoje, vamos dar continuidade e explorar como a interpretação dos parâmetros clássicos de validação e como o alinhamento entre ICH Q2(R2) em conjunto com o ICH Q14 pode impactar a forma de planejar, justificar, validar, transferir e manter procedimentos analíticos ao longo de seu ciclo de vida.
Como o ICH Q2(R2) muda a interpretação dos parâmetros clássicos de validação
Quando falamos em validação analítica, é comum pensar imediatamente nos parâmetros clássicos: seletividade, linearidade, intervalo, exatidão, precisão, limite de detecção, limite de quantificação e robustez. Durante muitos anos, a validação foi conduzida principalmente como uma verificação sequencial desses parâmetros, muitas vezes com foco maior no cumprimento formal de uma lista de testes do que na demonstração integrada do desempenho do procedimento analítico.
O ICH Q2(R2), em alinhamento com o ICH Q14, muda essa lógica.
A revisão deste capítulo não abandona os parâmetros clássicos dos estudos de validação. Pelo contrário, eles continuam sendo essenciais e executáveis. No entanto, o modo de interpretá-los passa a ser conectado ao uso pretendido do procedimento de método, ao atributo de qualidade avaliado, ao risco associado ao resultado analítico e ao conhecimento gerado durante o desenvolvimento do método.
Em outras palavras, a avaliação técnica deixa de ser apenas: “o método é seletivo/ linear/ exato e preciso?”. E o olhar passa a ser: “as evidências geradas demonstram que este procedimento analítico é adequado para produzir resultados confiáveis dentro do seu propósito pretendido durante estudos de liberação de lote e estabilidade?”.
Da lista de parâmetros para a lógica de desempenho
Uma das principais mudanças trazidas pelo ICH Q2(R2) é a substituição de uma visão puramente checklist por uma abordagem baseada em desempenho. Isso significa que os parâmetros de validação deixam de ser avaliados como itens isolados e passam a ser entendidos como características que, em conjunto, sustentam a confiabilidade do resultado e método analítico.
Por exemplo, no ICH Q2(R2) a especificidade não deve ser vista apenas como a ausência de interferência em um cromatograma. Ela deve ser interpretada em relação à capacidade real do procedimento de medir o analito de interesse na presença de impurezas, produtos de degradação, excipientes, matriz ou outros componentes potencialmente interferentes.
Da mesma forma, no ICH Q2(R2) a linearidade não deve ser tratada apenas como obtenção de um coeficiente de correlação aceitável. A avaliação deve considerar se a resposta do método é adequada ao modelo utilizado, se os resíduos são compatíveis, se a faixa proposta é apropriada e se o comportamento observado sustenta o uso pretendido do procedimento.
Ambos exemplos anteriores se espelham muito nas diretrizes da Anvisa atualmente já trabalhados na RDC166 a qual está em tramite da consulta pública nº 1.391/2026.
A seguir, falaremos dos parâmetros de validação de forma individualizada:
Especificidade e seletividade: foco na adequação ao propósito
No ICH Q2(R2), especificidade e seletividade ganham uma interpretação mais flexível e mais científica. O guia reconhece que, em alguns casos, um único procedimento pode não ser totalmente específico, mas ainda assim pode ser adequado quando utilizado em conjunto com outro procedimento complementar.
Essa visão é importante porque desloca o foco da busca por uma especificidade absoluta para a demonstração de discriminação adequada. O objetivo é garantir que o procedimento, sozinho ou em combinação com outros métodos, consiga responder corretamente à pergunta analítica.
Para métodos indicativos de estabilidade, isso ganha ainda mais relevância. Não basta demonstrar que o pico principal está separado em uma condição ideal. É necessário demonstrar que o método é capaz de detectar alterações relevantes no produto ao longo do armazenamento, especialmente na presença de produtos de degradação formados sob condições de estresse ou em amostras envelhecidas.
Linearidade e resposta: mais do que coeficiente de correlação
A interpretação da linearidade também se torna mais madura. O ICH Q2(R2) mantém a possibilidade de avaliação de resposta linear, mas reconhece expressamente que nem todos os procedimentos analíticos apresentam comportamento linear.
Esse ponto é relevante para métodos biológicos, imunoensaios, ensaios celulares, métodos espectroscópicos e procedimentos multivariados. Nesses casos, insistir em uma linearidade clássica pode não fazer sentido técnico. O mais importante é demonstrar que o modelo utilizado descreve adequadamente a relação entre resposta e concentração, atividade ou atributo de qualidade.
Assim, o foco deixa de ser apenas “a curva é linear?” e passa a ser “o modelo de calibração é adequado para gerar resultados confiáveis dentro da faixa pretendida?”.
Intervalo reportável: conexão entre especificação e uso pretendido
O intervalo, ou range, também passa a ser interpretado de forma mais vinculada ao propósito do método. O ICH Q2(R2) diferencia a faixa de trabalho do intervalo reportável, o que ajuda a organizar melhor a relação entre o que é medido pelo instrumento e o resultado final reportado.
Essa distinção é importante porque, em muitos métodos, a concentração apresentada ao equipamento não é igual ao resultado final reportado. Diluições, cálculos, fatores de correção e etapas de preparo podem alterar essa relação.
Com isso, a validação deve demonstrar que o procedimento apresenta resposta adequada, exatidão e precisão não apenas em uma faixa experimental conveniente, mas no intervalo efetivamente necessário para sustentar a especificação, o limite de reporte ou o uso pretendido do resultado.
LD e LQ: menos estimativa isolada, mais confirmação de desempenho
Os limites de detecção e quantificação continuam presentes no ICH Q2(R2), especialmente para métodos de impurezas e produtos de degradação. O guia mantém abordagens tradicionais, como avaliação visual, relação sinal-ruído e cálculo com base no desvio-padrão da resposta e inclinação da curva.
No entanto, a interpretação do limite de quantificação fica mais conectada ao desempenho real do método. O guia reforça que o LQ pode ser validado diretamente por exatidão e precisão no limite inferior da faixa.
Essa abordagem é tecnicamente mais robusta, porque não basta estimar que o método consegue quantificar em determinado nível. É necessário demonstrar que, naquele nível, o procedimento gera resultados quantitativos confiáveis, com recuperação e variabilidade compatíveis com o uso pretendido.
Exatidão e precisão: possibilidade de avaliação integrada
Tradicionalmente, exatidão e precisão são avaliadas separadamente. A exatidão demonstra a proximidade entre o valor medido e o valor verdadeiro ou de referência. A precisão demonstra a proximidade entre medições repetidas.
O ICH Q2(R2) mantém essa abordagem, mas também permite uma avaliação combinada dessas duas características. Essa é uma mudança conceitual importante.
Na prática, o resultado analítico é impactado simultaneamente por erro sistemático e variabilidade. Portanto, avaliar exatidão e precisão de forma integrada pode oferecer uma visão mais realista da capacidade do método de produzir resultados adequados ao propósito pretendido.
Essa abordagem favorece o uso de critérios de desempenho, como intervalos de confiança, predição ou tolerância, desde que tecnicamente justificados. O foco passa a ser a qualidade do resultado reportado, e não apenas o cumprimento isolado de cada parâmetro.
Precisão intermediária: estudo orientado pelo risco e pelo uso real
A precisão intermediária também passa a ser mais bem conectada às condições reais de uso do procedimento. Em vez de testar variações de forma mecânica, o ICH Q2(R2) orienta que a seleção dos fatores avaliados seja baseada no entendimento do método, no desenvolvimento analítico e na avaliação de risco.
Isso significa que variações como dias, analistas, equipamentos, condições ambientais ou preparações devem ser escolhidas conforme sua relevância para o procedimento. O objetivo é avaliar as fontes de variabilidade que realmente podem impactar o resultado na rotina.
Essa visão evita tanto estudos excessivos e pouco informativos quanto estudos insuficientes para métodos críticos. A precisão intermediária deixa de ser apenas uma exigência formal e passa a ser uma ferramenta para entender a variabilidade real do procedimento.
Robustez: do final da validação para o desenvolvimento analítico
A robustez é um dos pontos em que o alinhamento entre ICH Q2(R2) e ICH Q14 fica mais evidente. Na abordagem tradicional, a robustez muitas vezes era tratada como um teste adicional ao final da validação. No novo modelo, ela é preferencialmente avaliada durante o desenvolvimento do procedimento analítico.
Isso faz sentido. A robustez está diretamente relacionada ao entendimento do método. Avaliar o impacto de variações deliberadas em parâmetros críticos ajuda a definir condições operacionais, controles, adequabilidade do sistema e limites de operação.
Portanto, a robustez deixa de ser apenas uma etapa final de confirmação e passa a contribuir para o desenho do método, para a definição da estratégia de controle analítica e para a prevenção de falhas na rotina.
O papel do ICH Q14 no planejamento da validação
O alinhamento com o ICH Q14 muda profundamente a forma de planejar a validação. O desenvolvimento analítico passa a ser a base da estratégia de validação.
Isso significa que o conhecimento gerado durante o desenvolvimento do método pode e deve ser utilizado para justificar a seleção dos testes de validação, os critérios de aceitação, a necessidade de estudos adicionais e a extensão da validação.
Na prática, o protocolo de validação deixa de ser um documento construído apenas para executar testes padronizados. Ele passa a ser consequência do entendimento do procedimento analítico, dos atributos de qualidade medidos, dos riscos identificados e da finalidade do método dentro da estratégia de controle.
Justificativa científica como eixo central
Outro impacto importante é o fortalecimento da justificativa científica. O ICH Q2(R2) admite abordagens alternativas às descritas no guia, desde que adequadamente justificadas.
Isso não significa flexibilização sem critério. Pelo contrário. Significa que o racional técnico passa a ter mais peso.
Quando um parâmetro não for aplicável, quando um estudo puder ser abreviado, quando dados de desenvolvimento forem utilizados ou quando uma abordagem alternativa for proposta, a justificativa deve demonstrar por que aquela estratégia é suficiente para comprovar a adequação do procedimento.
Essa mudança exige maior maturidade técnica de quem desenvolve, valida, revisa e avalia métodos analíticos.
Validação como parte do ciclo de vida
Talvez a mudança mais relevante seja a incorporação clara da validação ao ciclo de vida do procedimento analítico.
O método não deve ser visto como algo que é desenvolvido, validado uma única vez e depois apenas executado indefinidamente. Ao longo do tempo, podem ocorrer mudanças no procedimento, no produto, no processo, nos equipamentos, nos materiais, nos locais de análise ou nas necessidades regulatórias.
Cada mudança deve ser avaliada quanto ao seu impacto nas características de desempenho do procedimento. Dependendo do caso, pode ser necessária revalidação parcial, revalidação completa ou apenas justificativa técnica de que a mudança não impacta o desempenho do método.
Essa abordagem torna a gestão pós-validação mais estruturada e mais coerente com os princípios modernos de qualidade farmacêutica.
Transferência analítica e co-validação
O alinhamento entre ICH Q2(R2) e ICH Q14 também impacta a transferência analítica. Transferir um método para outro laboratório não deve ser apenas repetir um protocolo padrão. A transferência deve considerar o conhecimento do procedimento, as características críticas de desempenho e os riscos associados à mudança de local.
Em alguns casos, uma análise comparativa de amostras representativas pode ser suficiente. Em outros, pode ser necessária revalidação parcial ou completa. O guia também reconhece a co-validação, na qual dados gerados em múltiplos locais podem demonstrar o atendimento aos critérios de desempenho e apoiar a transferência entre laboratórios.
Isso favorece uma abordagem mais eficiente e tecnicamente justificada, especialmente para empresas com múltiplos locais de fabricação, controle de qualidade ou desenvolvimento.
Manutenção do procedimento analítico
Manter um procedimento analítico ao longo do seu ciclo de vida passa a exigir acompanhamento contínuo. Isso inclui avaliar tendências, desvios, falhas de adequabilidade do sistema, alterações em reagentes ou equipamentos, mudanças em fornecedores, resultados fora de tendência e necessidade de atualização do método.
Nesse novo contexto, a validação não termina com a emissão do relatório. O relatório confirma que, naquele momento, o procedimento é adequado ao uso pretendido. Mas a manutenção dessa adequação depende da gestão contínua do desempenho do método.
Essa visão aproxima a validação analítica dos conceitos de sistema da qualidade farmacêutica e de estratégia de controle.
Impacto prático para empresas e avaliadores
Na prática, essa mudança traz impactos importantes. Para as empresas, aumenta a necessidade de planejamento, documentação técnica e integração entre desenvolvimento analítico, validação, controle de qualidade, garantia da qualidade e assuntos regulatórios.
Para os avaliadores, o foco também muda. A análise deixa de ser apenas a verificação de presença ou ausência de estudos clássicos e passa a considerar se a estratégia apresentada é tecnicamente coerente, proporcional ao risco e suficiente para demonstrar a adequação do procedimento.
Isso pode reduzir exigências desnecessárias quando a justificativa é robusta, mas também pode aumentar o nível de questionamento quando a documentação for apenas formal, sem racional técnico claro.
Em suma, O ICH Q2(R2), em alinhamento com o ICH Q14, não elimina os parâmetros clássicos de validação. O que ele faz é reposicionar esses parâmetros dentro de uma abordagem mais científica, integrada e orientada ao ciclo de vida.
Especificidade, faixa, resposta, exatidão, precisão, limites inferiores e robustez continuam sendo fundamentais. A diferença é que agora esses parâmetros devem ser interpretados em função do propósito do procedimento, do risco associado ao resultado, do conhecimento gerado durante o desenvolvimento e da necessidade de manter o desempenho analítico ao longo do tempo.
A validação analítica deixa de ser apenas uma fotografia pontual do método e passa a fazer parte de uma estratégia contínua de comprovação, manutenção e melhoria do procedimento analítico.
Essa é uma mudança importante para o cenário regulatório, porque exige menos automatismo e mais racional técnico. E esse talvez seja o ponto central da nova abordagem: validar não é apenas cumprir uma lista de testes, mas demonstrar, com evidências adequadas, que o procedimento analítico entrega resultados confiáveis para a finalidade a que se destina.
ICH Q2 – Guideline on Validation of Analytical Procedures
ICH Q14 – Guideline Analytical Method Development
https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q2R2Q14_IWG_Final_Concept_2023_1030.pdf
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