ICH na Prática: ESTUDOS DE ESTABILIDADE

ICH na Prática: ESTUDOS DE ESTABILIDADE

ICH Q1 – Guideline on Stability Testing of Drug Substances and Drug Products

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📖 ICH na Prática: Um Olhar Regulatório

Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação na indústria e os reflexos regulatórios para o mercado brasileiro.

ICH na Prática: ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Hoje vamos falar sobre o ICH Q1 – Guideline on Stability Testing of Drug Substances and Drug Products e não há como abordar este guia sem destacar as principais atualizações propostas, que ainda se encontram em fase de consulta pública, mas já sinalizam mudanças relevantes e próximas de serem incorporadas ao cenário regulatório internacional.

Então, vamos aproveitar exatamente este processo para entender melhor como funciona o fluxo de revisão dos guias do ICH. Isso é importante porque ajuda a compreender em que estágio o Q1 se encontra hoje, o que ainda pode mudar e quando suas diretrizes poderão ser efetivamente incorporadas pelas autoridades regulatórias.

Para ficar bem visual, vamos colocar no quadro abaixo o que envolve cada etapa de revisão de um guia do ICH.

O documento ICH Q1 encontra-se atualmente em fase de revisão após a consulta pública. O draft foi liberado para consulta pública após o endosso nas etapas Step 2a/2b, permitindo o recebimento de contribuições da indústria, autoridades regulatórias e demais partes interessadas. Encerrado esse período, o Expert Working Group passou a avaliar os comentários recebidos, com o objetivo de resolver comentários maiores, padrão e menores, alcançar consenso técnico sobre os pontos que justificam novas alterações e preparar o texto para as próximas etapas do processo.

De acordo com o plano de trabalho do ICH Q1, a revisão dos comentários maiores e padrão está prevista para ocorrer entre julho de 2025 a setembro de 2026, enquanto a análise dos comentários menores está prevista entre março a setembro de 2026. Após essa consolidação, o documento deverá ser compartilhado com o Plenary Working Party . A previsão é que o engajamento com o Plenary Working Party ocorra em setembro de 2026 e que o Step 3 sign-off, a adoção em Step 4 e a entrega da apresentação do guia final ocorram em novembro de 2026.

Um ponto especialmente relevante para o Brasil é a participação ativa da Anvisa nesse processo. A Agência participa da revisão do Guia ICH Q1 por meio de Ana Cerúlia Moraes do Carmo, indicada no plano de trabalho como Regulatory Chair do grupo. Essa função evidencia a contribuição da Anvisa na condução regulatória da revisão, acompanhando o avanço do documento ao longo das etapas do processo ICH e contribuindo para que diferentes perspectivas regulatórias sejam consideradas na construção do guia harmonizado. Assim, a participação brasileira não se limita à futura implementação nacional do Q1, mas também alcança a própria etapa de desenvolvimento e revisão internacional do documento.

Após a adoção final em Step 4, o guia seguirá para o Step 5, etapa em que cada autoridade regulatória deverá implementar o documento conforme seus próprios procedimentos nacionais ou regionais. Além disso, o plano de trabalho prevê a elaboração de materiais de treinamento e estudos de caso até junho de 2027, o que reforça que a implementação prática do novo Q1 exigirá capacitação técnica, atualização de procedimentos internos e adaptação das estratégias de estabilidade pelas empresas farmacêuticas.

1. Contexto Geral do Guia

O objetivo central do ICH Q1 é estabelecer expectativas harmonizadas para dados de estabilidade de insumo farmacêutico ativo (IFA) e produtos acabados, cobrindo submissões regulatórias iniciais, pós-registro e gestão do ciclo de vida do produto.

Uma das principais mudanças é que o novo Q1 consolida e moderniza orientações que antes estavam distribuídas entre diferentes guias, como os documentos da família ICH Q1A–Q1F e o ICH Q5C para produtos biotecnológicos/biológicos. Na prática, isso reduz fragmentação e cria uma abordagem mais integrada para estabilidade, contemplando produtos químicos sintéticos, biológicos, vacinas, adjuvantes, produtos conjugados, produtos combinados com dispositivos médicos e terapias avançadas.

O guia deixa claro que a estabilidade não deve ser vista apenas como uma exigência documental para registro, mas como parte do conhecimento do produto, do controle de qualidade e da estratégia de gerenciamento do ciclo de vida.

• Escopo do Guia

O guia passa a cobrir uma variedade maior de produtos, incluindo:

O impacto técnico é relevante porque os estudos de estabilidade deverão considerar características específicas de cada tipo de produto. Produtos biológicos, por exemplo, exigem atenção maior à conformação molecular, potência, atividade biológica, agregação, impurezas relacionadas ao produto e sensibilidade a temperatura, luz, agitação e congelamento.

• Atualizações do Guia

3.1 Maior ênfase em conhecimento do produto e avaliação de risco

O Q1 reforça o uso de conhecimento prévio, dados de desenvolvimento, princípios de qualidade por desenho e avaliação de risco. A estabilidade não deve ser definida apenas por tabelas fixas de tempo e temperatura. O racional técnico passa a ter peso maior. Isso impacta diretamente a construção dos protocolos. A empresa deve demonstrar porque escolheu determinados lotes, condições de armazenamento, frequência de testes, atributos críticos de qualidade e métodos analíticos. A justificativa técnica passa a ser tão importante quanto o resultado do estudo.

3.2 Estudos sob estresse e degradação forçada

O guia diferencia estudos sob condições de estresse e estudos de degradação forçada.

Os estudos sob estresse ajudam a entender o comportamento do produto em condições mais severas do que as condições aceleradas, mas sem necessariamente degradar intencionalmente a amostra. Já os estudos de degradação forçada buscam provocar degradação de forma controlada para identificar vias de degradação, produtos de degradação e validar se os métodos analíticos são indicativos de estabilidade.

A implicação técnica é que o desenvolvimento analítico deve estar fortemente conectado ao estudo de estabilidade. Métodos incapazes de detectar degradação relevante podem não ser suficientes para sustentar prazo de validade ou reteste.

3.3 Desenho do protocolo de estabilidade

O Q1 traz um fluxo mais estruturado para desenvolvimento, desenho e execução do protocolo de estabilidade. O protocolo deve partir da identificação dos atributos críticos de qualidade indicativos de estabilidade, considerar o conhecimento disponível e definir:

Esse ponto é uma das mudanças mais importantes. O protocolo deixa de ser um formulário operacional e passa a ser um documento técnico-científico que demonstra domínio sobre o produto e sobre os riscos de qualidade.

3.4 Seleção de Lotes

O guia mantém a lógica de usar normalmente três lotes primários para estabelecer prazo de validade ou período de reteste, mas aceita abordagens alternativas quando tecnicamente justificadas.

Para produtos químicos sintéticos, espera-se que os lotes sejam representativos do processo proposto para fabricação comercial. Para biológicos, a comparabilidade entre lotes, processo produtivo e sistema de embalagem tem peso ainda maior.

O impacto prático é que empresas precisarão justificar melhor quando utilizarem lotes piloto, lotes não comerciais, lotes de escala reduzida ou desenhos reduzidos. A representatividade do lote será ponto crítico em avaliações regulatórias.

3.5 Sistema de embalagem

O Guia não traz muita novidade neste item, mas reforça que o estudo deve avaliar o produto no sistema de embalagem proposto para armazenamento e distribuição. O sistema de fechamento deve ser capaz de proteger o produto contra umidade, solventes, perda de água, oxigênio, luz, interação com materiais e outros fatores que possam afetar qualidade. Produtos em embalagens semipermeáveis recebem atenção especial, principalmente quanto à perda de água. Isso é particularmente importante para soluções aquosas, produtos injetáveis e apresentações com risco de alteração de concentração por evaporação.

3.6 Condições de armazenamento

Em termos práticos, o Q1 não rompe com a lógica já conhecida dos estudos de estabilidade, mas reforça que a escolha da condição deve ser tecnicamente justificada. A condição aplicada deve considerar a zona climática do mercado pretendido, o tipo de embalagem, a sensibilidade do produto e a informação que será declarada na rotulagem. Portanto, mais do que apenas seguir uma tabela, a empresa deve demonstrar que a condição selecionada é adequada para sustentar o prazo de validade, o período de reteste e as condições reais de armazenamento e distribuição do produto.

3.7 Frequência de testes

O protocolo deve incluir pontos suficientes para caracterizar o perfil de estabilidade e sustentar eventual extrapolação. Para estudos primários, a frequência deve permitir identificar tendências, mudanças significativas e comportamento de atributos críticos. O guia também aborda situações em que pode ser aceitável reduzir frequência de testes, especialmente quando há conhecimento robusto, histórico consistente ou desenho reduzido justificado. No entanto, essa redução precisa ser tecnicamente defendida.

3.8 Fotoestabilidade

A seção de fotostabilidade foi ampliada e organizada com foco em abordagem sistemática. O guia diferencia:

• fotodegradação forçada;
• estudos confirmatórios de fotostabilidade;
• avaliação do produto exposto diretamente;
• avaliação na embalagem primária;
• avaliação na embalagem secundária.

A lógica é demonstrar se o produto é sensível à luz e se a embalagem proposta protege adequadamente. Caso haja alteração relevante, pode ser necessário mudar a formulação, alterar embalagem ou incluir instruções específicas de conservação.

3.9 Tempos de processamento e holding time

O guia dedica uma seção específica à estabilidade de intermediários, produtos a granel e tempos de espera durante a fabricação, o que representa um ponto de grande impacto industrial. Nesse contexto, o fabricante deve demonstrar que os intermediários ou produtos a granel permanecem dentro dos padrões de qualidade adequados durante os tempos máximos de armazenamento antes da próxima etapa de produção. Na prática, essa exigência pode afetar diretamente a validação de processo, a estratégia de armazenamento intermediário, a definição dos tempos máximos entre etapas produtivas, o transporte interno ou externo, os estudos de estabilidade de produtos a granel, bem como os controles aplicáveis às Boas Práticas de Fabricação e às Boas Práticas de Distribuição.

3.10 Condições de curto prazo

O guia diferencia armazenamento de curto prazo das condições normais de longo prazo. Essas condições podem ser usadas, por exemplo, para facilitar administração ao paciente, transporte temporário ou manipulação antes do uso. Contudo há um alerta importante: condição de curto prazo não substitui a condição de armazenamento aprovada para o prazo de validade. Ela deve ser justificada, demonstrada em dados e refletida em rotulagem quando aplicável.

3.11 Estabilidade em uso

O Q1 passou a tratar a estabilidade em uso de forma mais clara e estruturada, trazendo orientações específicas para demonstrar que o produto mantém sua qualidade durante o período em que será utilizado após abertura, preparo, reconstituição, diluição, mistura ou administração. O guia reforça que essa avaliação deve considerar as condições reais de uso, incluindo tempo máximo após preparo ou abertura, forma de armazenamento, exposição ambiental, tipo de embalagem ou dispositivo, risco de contaminação microbiológica e compatibilidade com materiais utilizados na administração.

3.12 Avaliação estatística e extrapolação- Modelagem de estudo de estabilidade como ferramenta de suporte à predição de prazo de validade.

O guia contempla o uso de modelagem de estudos de estabilidade como ferramenta de suporte à predição do prazo de validade ou período de reteste. Essa informação aparece principalmente na Seção 13 – Data Evaluation, especialmente nos tópicos de avaliação estatística, extrapolação e modelagem de estabilidade, com destaque para a Seção 13.2.4 – Extrapolation and Stability Modelling e para o Annex 2 – Stability Modelling. Nesses trechos, o Q1 reconhece que, quando cientificamente justificado, dados de estabilidade podem ser avaliados por métodos estatísticos e modelos preditivos para apoiar a estimativa do comportamento futuro do produto, inclusive quando os dados em tempo real ainda não cobrem integralmente o prazo proposto. No entanto, essa modelagem deve ser sustentada por conhecimento prévio do produto, compreensão dos atributos críticos de qualidade, dados adequados de estabilidade e uma justificativa científica robusta, não substituindo automaticamente a necessidade de confirmação por estudos em condições reais de armazenamento.

3.13 Rotulagem

A rotulagem deve refletir as condições de armazenamento demonstradas nos estudos. O guia também orienta que termos vagos, como “temperatura ambiente”, sejam evitados quando não forem suficientemente claros. Outro ponto importante é o tratamento de excursões fora da condição de rotulagem. A empresa deve avaliar riscos de transporte, manuseio e armazenamento temporário e, quando aplicável, gerar dados para sustentar essas situações.

3.14 Gerenciamento do ciclo de vida

O guia reforça que a avaliação de estabilidade não se encerra com o registro do produto, devendo continuar ao longo de todo o seu ciclo de vida. Essa abordagem inclui estudos de compromisso, estudos contínuos anuais, estudos relacionados a mudanças pós-registro, bem como estudos aplicáveis a novas concentrações, novas formas farmacêuticas ou novas apresentações. Além disso, alterações no processo produtivo, na embalagem, no local de fabricação ou na formulação devem ser avaliadas quanto ao seu potencial impacto na estabilidade do produto. Dessa forma, o Q1 conecta diretamente a estabilidade ao gerenciamento do ciclo de vida, estabelecendo que mudanças pós-registro devem ser analisadas de forma científica e baseada em risco, podendo exigir novos estudos de estabilidade, estudos confirmatórios ou justificativas técnicas adequadas para demonstrar que a qualidade, segurança e eficácia do produto permanecem asseguradas.

3.15 Conceito técnico importante: atributo crítico de qualidade indicativo de estabilidade

Com base no Q1, o atributo crítico de qualidade indicativo de estabilidade é aquele atributo do insumo farmacêutico ativo ou do produto acabado que pode se alterar durante o armazenamento e, com isso, impactar a qualidade, a funcionalidade, a segurança ou o desempenho do produto. Ou seja, não basta avaliar qualquer atributo de qualidade: o foco deve estar nos atributos que realmente têm potencial de mudar ao longo do tempo ou sob determinadas condições de armazenamento, como temperatura, umidade, luz, oxidação, teor de água ou forças mecânicas. Na prática, esses atributos devem ser definidos com base no conhecimento prévio do produto, nos dados de desenvolvimento e nos princípios de qualidade descritos em guias como ICH Q6A, Q6B e Q8-Q11. Para produtos sintéticos, isso pode incluir atributos físicos e químicos, como teor, produtos de degradação, impurezas, dissolução, aparência, pH, água e desempenho da forma farmacêutica. Para produtos biológicos, a avaliação tende a ser mais ampla e sensível, incluindo propriedades físico-químicas, pureza, impurezas, atividade biológica, propriedades imunológicas e outros atributos que possam afetar a potência e a qualidade do produto.

O Q1 também reforça que esses atributos devem ser incorporados ao protocolo de estabilidade e aos critérios de aceitação, pois são eles que sustentam a definição do prazo de validade ou período de reteste. Além disso, quando houver risco de interação com embalagem, dispositivos de administração, diluentes, seringas, cateteres ou meios de reconstituição/diluição, esses fatores também devem ser considerados na seleção dos atributos indicativos de estabilidade.

• Considerações Finais

O novo ICH Q1 moderniza profundamente a abordagem de estabilidade. Ele mantém fundamentos tradicionais, como estudos longos, acelerados, seleção de lotes e condições climáticas, mas incorpora uma visão mais atual baseada em ciência, risco, conhecimento do produto e gestão do ciclo de vida.

Para empresas farmacêuticas, o momento atual é de preparação. Embora o guia ainda esteja em consulta pública, ele já sinaliza claramente o caminho regulatório: protocolos mais robustos, justificativas técnicas mais fortes, integração com desenvolvimento e maior responsabilidade sobre estabilidade pós-registro.

A melhor estratégia é iniciar uma análise de gap comparando os procedimentos atuais da empresa com os novos requisitos propostos no Q1, especialmente nas áreas de estudos em uso, holding time, fotostabilidade, extrapolação estatística, gerenciamento do ciclo de vida e estabilidade de produtos biológicos ou combinados.

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