ICH Q3C(R9) — Guia para Solventes Residuais

ICH na Prática: ICH Q3 – uma avaliação sobre impurezas   

ICH Q3C (R9)  = IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS

ICH Q3C (R10) = Impurities: Guideline for Residual Solvents

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Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação na indústria e os reflexos regulatórios para o mercado brasileiro.

Neste episódio de hoje, vamos falar sobre SOLVENTES RESIDUAIS!

 ICH Q3C(R9) — Guia para Solventes Residuais

Solventes orgânicos são ferramentas essenciais da síntese química — mas não têm nenhum benefício terapêutico. O Q3C existe para garantir que o que sobra deles no produto final seja, na pior das hipóteses, inofensivo.

Objetivo e definição

Solventes residuais são definidos pelo Q3C como produtos químicos orgânicos voláteis usados ou produzidos na fabricação de fármacos ou excipientes, ou na preparação do próprio medicamento, e que não são completamente removidos pelas técnicas práticas de manufatura. A escolha do solvente pode, inclusive, ser um parâmetro crítico do processo sintético — influenciando rendimento, forma cristalina, pureza e solubilidade — o que torna sua eliminação total, muitas vezes, inviável.

Como não há benefício terapêutico algum em resíduos de solvente, a diretriz estabelece que todos os solventes residuais devem ser removidos na medida do possível, para atender às especificações do produto, às boas práticas de fabricação ou a outros requisitos baseados em qualidade. A diretriz aplica-se a todas as formas farmacêuticas e vias de administração, exceto quando o solvente for deliberadamente empregado como excipiente (nesse caso, seu teor deve ser avaliado e justificado por outros meios) — e não se aplica a fármacos, excipientes ou medicamentos usados nas fases clínicas de pesquisa nem a produtos já comercializados.

O sistema de três classes

O Q3C classifica cerca de quarenta solventes em três classes de risco, com base em seu potencial de dano à saúde humana:

●       Classe 1 — Solventes a serem evitados: carcinógenos humanos conhecidos, fortemente suspeitos de serem carcinógenos humanos, ou perigos ambientais reconhecidos. Seu uso só é aceitável quando indispensável para produzir um avanço terapêutico significativo, com justificativa robusta em uma análise de risco-benefício.

●       Classe 2 — Solventes a serem limitados: carcinógenos animais não genotóxicos, ou possíveis causadores de outras toxicidades irreversíveis (neurotoxicidade, teratogenicidade), ou suspeitos de outras toxicidades significativas, porém reversíveis. Devem ser limitados para proteger os pacientes de efeitos adversos potenciais.

●       Classe 3 — Solventes com baixo potencial tóxico: não há necessidade de limite baseado em saúde; níveis de 50 mg/dia ou mais são considerados aceitáveis sem justificativa adicional (o que corresponde, na prática, a 5.000 ppm ou 0,5%).

Existe ainda uma quarta categoria informal — solventes para os quais não foram encontrados dados toxicológicos adequados (como isso ocorre por ausência de estudos, e não por comprovação de segurança, a diretriz exige que o fabricante apresente justificativa própria para qualquer nível residual desses solventes).

Classe 1 — solventes a serem evitados

 Classe 2 — exemplos de solventes a serem limitados

Classe 3 — solventes de baixo potencial tóxico (exemplos)

Etanol, acetona, ácido acético, 1-butanol, heptano, acetato de etila, éter etílico, isopropanol e dimetilsulfóxido (DMSO) estão entre os mais de trinta solventes desta classe, que devem ser controlados apenas por BPF ou requisitos de qualidade — sem necessidade de limite toxicológico específico, desde que abaixo de 50 mg/dia.

Como os limites são calculados: PDE e as duas opções de conversão

O conceito central do Q3C — depois adotado também por Q3D e Q3E — é o PDE, a Exposição Diária Permitida: a quantidade máxima de um solvente considerada tolerável em exposição diária, ao longo da vida, sem efeito adverso apreciável. Para transformar um PDE (expresso em mg/dia) em um limite de concentração prático (ppm), a diretriz oferece duas opções:

●       Opção 1: assume uma dose diária de produto de 10 g e aplica a fórmula concentração (ppm) = 1000 × PDE / dose. Os limites resultantes (Tabelas 1 a 3 do guia) podem ser usados diretamente, independentemente da dose real, desde que o produto não exceda 10 g/dia — e todos os componentes podem então ser combinados livremente.

●       Opção 2: usa a dose diária máxima real do produto para calcular a concentração residual permitida, somando as contribuições de cada componente da fórmula (fármaco e excipientes). É mais trabalhosa, mas permite que um componente individual exceda o limite da Opção 1, desde que o somatório final respeite o PDE total.

Exemplo do próprio guia: acetonitrila

Para um produto com dose diária de 5,0 g contendo dois excipientes, o PDE de 4,1 mg/dia equivale a um limite de 410 ppm pela Opção 1. Mesmo que o fármaco (800 ppm) e um dos excipientes (800 ppm) individualmente ultrapassem esse valor, o produto pode ainda estar em conformidade pela Opção 2, caso a exposição diária somada (calculada a partir da massa de cada componente na fórmula) fique abaixo dos 4,1 mg/dia — o guia demonstra um caso em que a soma chega a 3,64 mg/dia, dentro do limite.

Procedimentos analíticos e níveis de relato

Solventes residuais são tipicamente determinados por cromatografia gasosa. Sempre que houver um procedimento harmonizado nas farmacopeias, ele deve ser utilizado; caso contrário, o fabricante pode selecionar o procedimento validado mais apropriado. Se apenas solventes de Classe 3 estiverem presentes, um método não específico como perda por dessecação pode ser aceitável, desde que devidamente validado — e a revisão mais recente da diretriz (Q3C(R9), janeiro de 2024) passou a exigir que a validação considere também o impacto da volatilidade do solvente sobre o método analítico.

Solventes de Classe 1 prováveis de estarem presentes devem sempre ser identificados e quantificados. Solventes de Classe 2 ou 3 só precisam ser identificados e quantificados quando estiverem acima do limite da Opção 1 (Classe 2) ou de 0,5% (Classe 3).

Uma diretriz viva: revisões contínuas

Diferentemente de Q3A e Q3B, que permanecem praticamente inalterados desde 2006, o Q3C é atualizado com frequência para incorporar novos solventes ou revisar PDEs à luz de novos dados toxicológicos. Desde a versão original de 1997, já foram incorporados PDEs para tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidona, cumeno, trietilamina, metilisobutilcetona e, mais recentemente (2021), 2-metiltetra-hidrofurano, éter ciclopentil-metílico (CPME) e álcool terc-butílico — solventes cada vez mais usados por representarem alternativas “verdes” às opções clássicas. Esse mecanismo de manutenção contínua é formalizado no Anexo 4, discutido mais adiante neste guia.

Fontes: ICH Q3A(R2), Q3B(R2), Q3C(R9), Q3D(R2), Q3E (rascunho, Step 2), Anexo 4 do SOP do ICH (Procedimento de Manutenção para Q3C, Q3D e M7) e Concept Paper do IWG de Treinamento do Q3D — documentos oficiais publicados pelo International Council for Harmonisation (ICH).

ICH Q3C(R9)  = IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS = ICH_Q3C(R9)_Guideline_MinorRevision_2024_2024_Approved.pdf

ICH Q3C (R10) = Impurities: Guideline for Residual Solvents = ICH_Q3C(R10)_FinalConceptPaper_2024_1126_0.pdf

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No próximo episódio iremos falar sobre Impurezas Elementares ICH Q3D(R2)!

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Elaborado por A3Analítica