Inclusão de Novo Fabricante de IFA via PGMP

 Incluindo um Novo Fabricante de IFA via PGMP: Guia Completo Sobre o Perfil de Impurezas

 Olá pessoal! Se você precisa incluir um novo fabricante para o Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) do seu medicamento, e pretende fazer isso via PGMP (Protocolo de Gerenciamento de Mudanças Pós-Registro), precisamos ter uma conversa séria sobre um dos pontos mais críticos: o perfil de impurezas. A Anvisa, nesse “passo 1 do PGMP”, tem expectativas bem claras e, para que seu processo seja aprovado sem dores de cabeça, é fundamental entender cada detalhe.

 Vamos destrinchar o que você precisa considerar:

 1. Impurezas Já Conhecidas e Aprovadas

Para aquelas impurezas que já estão estabelecidas no seu processo atual e que continuarão presentes com o novo fornecedor, a regra é clara: os limites de aceitação para o novo IFA devem ser iguais ou mais restritivos do que os que você já tem aprovados. E um ponto importantíssimo: o limite para as impurezas totais precisa permanecer o mesmo. Ou seja, a Anvisa quer garantir que a mudança não traga um “relaxamento” nos seus controles.

2. Novas Impurezas – Atenção Redobrada!

Aqui é onde o cuidado precisa ser máximo, pois a natureza da impureza pode ser um impeditivo para a mudança imediata. Neste ponto eu trouxe um guia rápido para tomada de decisão:

·        Impurezas Mutagênicas (ICH M7 – Grupos 1, 2 ou 3) e Nitrosaminas:

Se o novo DIFA apresentar uma nova impureza mutagênica classificada nos Grupos 1, 2 ou 3 do guia ICH M7, ou novas nitrosaminas, a Anvisa é categórica: elas NÃO DEVEM compor o perfil de impurezas na condição proposta para uma inclusão via PGMP. Mesmo que você já tenha uma ação sugerida para o controle, a natureza desses compostos impede a implementação imediata da mudança. Isso significa que, para o protocolo PGMP inicial, a expectativa é que elas simplesmente não estejam presentes.

·        Impurezas Não Mutagênicas (ICH M7 – Grupos 4 ou 5):

Ainda falando de novas impurezas, se elas forem classificadas como não mutagênicas (Grupos 4 ou 5 do ICH M7), a situação é diferente. Elas podem estar presentes no perfil proposto, mas com uma condição: a concentração deve estar abaixo do limite de notificação previsto no guia ICH Q3A. Ou seja, é aceitável que existam, desde que em níveis muito baixos, que não exigem notificação formal.

3. Solventes Residuais (ICH Q3C)

Os solventes residuais são outro ponto que merece sua total atenção, sempre com base na classificação de risco do guia ICH Q3C.

·        Solventes PROIBIDOS na condição proposta:

– Novo solvente que não esteja previsto no guia ICH Q3C

– Novo solvente de Classe 1 (considerado mais tóxico)

– Novo solvente que contenha como contaminante um solvente de Classe 1, e que essa contaminação exceda 30% do limite adequado em 6 lotes piloto ou 3 lotes industriais consecutivos no solvente originário

Assim como as impurezas mutagênicas, esses tipos de solventes não devem estar presentes no perfil de impurezas proposto para a inclusão imediata.

·        Solventes PERMITIDOS e Controlados:

Novos solventes residuais de Classe 2 e 3 (menos tóxicos), seja na última etapa ou em etapas anteriores do processo do IFA, podem compor o perfil de impurezas proposto. A condição permitida é que eles estejam controlados na especificação do IFA e respeitem os limites estabelecidos pelo guia ICH Q3C.

·        Condições Especiais para Solventes S4 e S5:

A Anvisa estabelece uma flexibilidade importante para solventes específicos. Os solventes S4 e S5 podem ser de classe 3 e devem atender aos limites estabelecidos no guia ICH Q3C. Isso demonstra que a agência reconhece que determinados solventes, mesmo sendo de classe 3, podem ser aceitáveis desde que devidamente controlados dentro dos parâmetros técnicos estabelecidos.

·        Dispensa de Controle na Especificação (para Classe 2):

Existe uma exceção relevante para solventes de Classe 2: se eles estiverem presentes apenas em etapas anteriores à última e em concentrações inferiores a 10% do limite previsto no ICH Q3C, e isso for demonstrado consistentemente em 6 lotes piloto ou 3 lotes industriais consecutivos, é permitido justificar a ausência de controle na especificação final do IFA.

4. Novas Impurezas Elementares

Para as novas impurezas elementares, a expectativa da Anvisa é que elas estejam em uma concentração inferior a 30% do critério de aceitação adequado (considerando a via de administração do medicamento). Isso precisa ser demonstrado em, no mínimo, 6 lotes piloto ou 3 lotes industriais consecutivos.

O ENTENDIMENTO DA ANVISA SOBRE “NÃO IMPACTO NO PERFIL DE IMPUREZAS”

Para a Anvisa, o “não impacto” significa que o perfil de impurezas real do IFA permanece inalterado entre as condições aprovadas e as propostas.

Importante: esse perfil não se limita apenas às substâncias relacionadas (impurezas orgânicas de síntese ou degradação), mas engloba todas as impurezas potencialmente geradas na síntese, incluindo aquelas provenientes de materiais de partida, intermediários, reagentes, catalisadores, solventes e produtos de degradação.

A avaliação exige uma comparação detalhada das seções relevantes do DIFA da condição aprovada com a proposta. Você, como detentor do registro, deve demonstrar através dessa comparação e de dados analíticos que as mudanças não resultam em um perfil de impurezas menos seguro ou menos controlado.

Estratégia Prática para Implementação pode ser seguida da seguinte forma:

1. Mapeamento Completo: Antes de iniciar o processo, faça um mapeamento completo de todas as impurezas potenciais de ambos os processos (aprovado e proposto).

2. Classificação por Categoria: Organize as impurezas por categoria (mutagênicas/não mutagênicas, solventes por classe, elementares) para aplicar os critérios específicos de cada uma.

3. Coleta de Dados Experimentais: Garanta que você tenha dados de lotes suficientes para demonstrar a consistência do perfil proposto.

4. Análise de Risco: Conduza uma análise de risco abrangente, considerando não apenas a presença das impurezas, mas também seu controle e destino no processo.

5. Elaboração de Justificativas: Para cada impureza nova ou alterada, elabore justificativas técnicas sólidas baseadas nos critérios da Anvisa.

 Importância da Documentação Robusta é fundamental para o sucesso do seu PGMP:

Para um processo PGMP bem-sucedido, sua documentação deve ser:

– Completa: abordando todos os tipos de impurezas

– Comparativa: demonstrando claramente as diferenças e semelhanças

– Baseada em dados: com evidências experimentais robustas

– Conclusiva: demonstrando inequivocamente que não há impacto no perfil de impurezas

🔗 Vamos compartilhar conhecimento! Neste newsletter eu trouxe as informações de forma compilada para auxiliar você na sua tomada de decisão de forma estratégica e direcionada para temas técnico regulatórios!

Convidamos você a compartilhar sua experiência sobre o tema!

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