ICH na Prática: ICH Q3 – uma avaliação sobre ANEXO 4 e M7   

ICH na Prática: ICH Q3 – uma avaliação sobre ANEXO 4 e M7   

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📖 ICH na Prática: Um Olhar Regulatório

Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação na indústria e os reflexos regulatórios para o mercado brasileiro.

Neste episódio de hoje, vamos falar sobre ANEXO 4 e M7!

Mantendo as diretrizes vivas: o Anexo 4 e o papel do M7

Guia de impureza não são documentos estáticos — o conhecimento toxicológico evolui, novos solventes e catalisadores entram em uso, e o próprio ICH previu um mecanismo formal para acompanhar essa evolução.

O procedimento de manutenção para Q3C, Q3D e M7

O Anexo 4 do SOP (Standard Operating Procedure) do ICH estabelece o procedimento de manutenção compartilhado por três diretrizes: Q3C (solventes residuais), Q3D (impurezas elementares) e M7 (impurezas mutagênicas). Esse procedimento formaliza como novos solventes, elementos ou impurezas mutagênicas são avaliados e incorporados, e como PDEs ou AIs (Acceptable Intakes, no caso do M7) já publicados podem ser revisados à luz de novos dados.

Qualquer membro ou observador do ICH — ou outra parte interessada — pode submeter dados e propostas diretamente ao Secretariado do ICH. A diretriz é exigente quanto à qualidade dessas propostas: elas devem se basear em dados toxicológicos robustos, como estudos de dose repetida, toxicidade reprodutiva, genotoxicidade e carcinogenicidade — dados de toxicidade de dose única, isoladamente, não são suficientes. Para revisões do M7, dados de genotoxicidade e carcinogenicidade têm importância primária.

Um Grupo de Trabalho de Especialistas (EWG) avalia as propostas recebidas, sob a coordenação de um Relator (Rapporteur) — sempre um Membro Regulatório Fundador, em mandato rotativo de dois anos. As propostas são avaliadas a cada rotação do Relator. Uma revisão só é considerada mediante apresentação de dados novos, dados de toxicidade previamente não reconhecidos que resultem em mudança significativa, ou evidência convincente de que os dados usados para calcular um PDE existente são inválidos — mudanças menores em um PDE não são consideradas.

Após endosso da Assembleia do ICH, a recomendação do EWG é publicada em cada região para comentário público (Step 3 do processo ICH) e também encaminhada às farmacopeias para publicação. Encerrado o período de comentários, o EWG finaliza a proposta, que segue para adoção final pela Assembleia — com implementação seguindo as práticas regionais de cada membro. Uma vez aprovado um PDE ou AI novo ou revisado, o Comitê de Gestão do ICH recomenda disseminação imediata: publicação no site do ICH, solicitação de publicação nas farmacopeias regionais e divulgação por cada membro em seus próprios canais.

Esse mecanismo explica, por exemplo, como o Q3C incorporou ao longo dos anos PDEs para tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidona, cumeno, trietilamina, metilisobutilcetona e, mais recentemente, 2-metiltetra-hidrofurano, éter ciclopentil-metílico e álcool terc-butílico — sem que fosse necessário reescrever a diretriz inteira a cada atualização.

M7: a diretriz irmã sobre impurezas mutagênicas

Embora não faça parte, tecnicamente, da família “Q3”, o ICH M7(R2) — Avaliação e Controle de Impurezas DNA-Reativas (Mutagênicas) em Produtos Farmacêuticos para Limitar o Risco Carcinogênico Potencial — é citado repetidamente pelas diretrizes Q3 como referência complementar sempre que uma impureza apresenta alerta estrutural para genotoxicidade. O M7 introduziu o conceito de TTC (Threshold of Toxicological Concern) — um limiar toxicológico genérico de 1,5 µg/dia, aplicável a impurezas mutagênicas sem dados de carcinogenicidade específicos — que o próprio Q3E incorpora em sua metodologia de SCT para lixiviáveis com alerta estrutural mutagênico.

Treinamento e implementação: a experiência do Q3D

A introdução de uma diretriz tecnicamente complexa como o Q3D não terminou com sua publicação. Em outubro de 2014, o Comitê Diretor do ICH endossou um Concept Paper específico para a formação de um Grupo de Trabalho de Implementação (IWG) dedicado a preparar um programa de treinamento abrangente para o Q3D — reconhecendo que a experiência anterior com ICH Q8, Q9, Q10 e Q11 havia demonstrado desafios significativos de alinhamento de interpretação entre indústria e reguladores de diferentes regiões.

O plano de trabalho desse IWG incluiu o desenvolvimento de materiais de treinamento abrangentes, apresentações cobrindo desde uma visão geral da diretriz até exemplos práticos de execução de avaliação de risco, aplicação a esquemas de dosagem menos que diária e a outras vias de administração, um documento de Perguntas Frequentes (FAQ) respondendo às dúvidas mais recorrentes recebidas durante o período de comentário público, um documento-exemplo mostrando como documentar os dados de suporte à avaliação de risco em uma submissão regulatória, e suporte de especialistas para a disseminação do programa por meio de workshops e sessões on-line, tanto em regiões ICH quanto em regiões não-ICH.

Esse investimento em capacitação técnica é um lembrete importante: a complexidade real do Q3D não está no texto do guia, mas na execução prática da avaliação de risco — e é justamente aí que a maioria das empresas ainda enfrenta dificuldades de interpretação, anos depois da adoção da diretriz.

Conectando os pontos: uma estratégia de controle integrada

Na prática regulatória, nenhuma dessas diretrizes é aplicada isoladamente. Elas formam um sistema de camadas complementares que, juntas, cobrem o ciclo de vida completo de um medicamento.

Pense no percurso de uma molécula até chegar ao paciente: ela é sintetizada com reagentes, solventes e, frequentemente, catalisadores metálicos — território de Q3A (impurezas orgânicas e inorgânicas do IFA), Q3C (solventes residuais do processo) e Q3D (impurezas elementares dos catalisadores). Formulada em comprimido, solução ou outra forma farmacêutica, ela passa a se degradar ao longo do tempo por interação com excipientes, luz, calor ou umidade — território de Q3B. Envasada em uma seringa, blister ou frasco, o medicamento pode absorver substâncias liberadas pela própria embalagem — território do novo Q3E. E, transversalmente, qualquer impureza detectada em qualquer uma dessas etapas que apresente alerta estrutural para genotoxicidade é avaliada sob a ótica do M7.

Essa é a razão pela qual um dossiê de registro robusto raramente cita apenas uma diretriz Q3 isoladamente: a especificação de um fármaco tipicamente referência Q3A para impurezas orgânicas e Q3C para solventes residuais; a especificação do medicamento acabado referência Q3B para produtos de degradação; a avaliação de risco de impurezas elementares (exigida separadamente, mas geralmente documentada junto ao Módulo 3 do CTD) referencia Q3D; e, quando aplicável, sistemas de fechamento e dispositivos combinados são avaliados sob a lógica emergente do Q3E.

Uma visão prática para times de qualidade e regulatório Ao planejar o desenvolvimento de um novo medicamento, é útil mapear, desde as fases iniciais, quais diretrizes Q3 serão relevantes para aquele produto específico — considerando a via de síntese do IFA (Q3A, Q3C), a forma farmacêutica e a via de administração (Q3B, Q3D), o sistema de fechamento e eventuais dispositivos de liberação (Q3E) e qualquer alerta estrutural identificado por triagem in sílico (M7). Esse mapeamento antecipado evita retrabalho tardio no desenvolvimento analítico e reduz o risco de questionamentos regulatórios durante a avaliação do dossiê.

A família ICH Q3 representa uma das conquistas mais silenciosas — e mais importantes — da harmonização regulatória farmacêutica global. Ela transformou um problema que antes era tratado de forma fragmentada e regionalmente inconsistente em um sistema coerente de avaliação de risco, ancorado em ciência toxicológica sólida e em limiares numéricos claros, que permitem tanto à indústria quanto aos reguladores tomar decisões objetivas sobre segurança.

Com a chegada do Q3E, esse sistema está prestes a fechar uma lacuna histórica: a ausência de um guia harmonizado para extraíveis e lixiviáveis, área que ganhou urgência crescente com a multiplicação de dispositivos combinados, sistemas de liberação complexos e terapias avançadas envasadas em materiais poliméricos sofisticados. Acompanhar a evolução do Q3E rumo à sua adoção final (Step 4) será, nos próximos anos, uma das agendas mais relevantes para quem trabalha com desenvolvimento farmacêutico, embalagens e assuntos regulatórios.

Para quem atua na linha de frente da qualidade farmacêutica, dominar essas seis diretrizes — Q3A, Q3B, Q3C, Q3D, Q3E e M7 — deixou de ser um diferencial técnico para se tornar um requisito básico de competência profissional. Esperamos que este guia sirva como referência de consulta recorrente nessa jornada.

Fontes: ICH Q3A(R2), Q3B(R2), Q3C(R9), Q3D(R2), Q3E (rascunho, Step 2), Anexo 4 do SOP do ICH (Procedimento de Manutenção para Q3C, Q3D e M7) e Concept Paper do IWG de Treinamento do Q3D — documentos oficiais publicados pelo International Council for Harmonisation (ICH).

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Elaborado por A3Analítica