ICH na Prática: ICH Q3– uma avaliação sobre impurezas em medicamentos 

ICH na Prática: ICH Q3 – uma avaliação sobre impurezas em medicamentos 

ICH Q3A(R2) = IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES

ICH Q3B(R2) = IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS

ICH Q3C(R9)  = IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS

ICH Q3C (R10) = Impurities: Guideline for Residual Solvents

ICH Q3D(R2) = GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES

ICH Q3E = GUIDELINE FOR EXTRACTABLES AND LEACHABLES

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📖 ICH na Prática: Um Olhar Regulatório

Uma série especial sobre as diretrizes internacionais de qualidade, sua aplicação na indústria e os reflexos regulatórios para o mercado brasileiro.

Neste episódio de hoje, vamos falar sobre impurezas!

Por que existe uma família de diretrizes só para impurezas?

Nenhum processo de síntese ou fabricação farmacêutica é “perfeito” , dito isso, deve ser monitorado!

Toda molécula ativa carrega consigo vestígios de tudo que participou de sua jornada — reagentes, catalisadores, solventes, metais dos equipamentos, produtos de degradação e, cada vez mais, substâncias liberadas pelas embalagens. O ICH Q3 é a resposta regulatória a essa realidade.

Dentro da categoria “Q” (Quality) do ICH, a família Q3 trata especificamente de impurezas: o que são, como classificá-las, quando relatá-las, identificá-las, quantificá-las e, principalmente, como demonstrar que os níveis encontrados não colocam o paciente em risco.

Diferente do que se imagina à primeira vista, “impureza” não é um conceito único. O ICH separa o problema em fatias muito específicas, cada uma com sua própria diretriz: impurezas orgânicas ligadas à síntese do fármaco (Q3A), produtos de degradação do medicamento acabado (Q3B), solventes residuais do processo (Q3C), impurezas elementares — os famosos “metais pesados” — vindas de catalisadores, equipamentos e embalagens (Q3D) e, mais recentemente, substâncias extraíveis e lixiviáveis de sistemas de embalagem e dispositivos (Q3E, ainda em fase de consulta pública). Somado a isso o M7, que trata de impurezas mutagênicas (DNA-reativas), e nesta listagem você tem o mapa completo do controle de impurezas farmacêuticas.

Este guia percorre cada uma dessas diretrizes com profundidade técnica, trazendo as tabelas de limites, os racionais de cálculo (PDE, thresholds, AET) e os pontos de conexão entre elas — o material de referência que faltava para quem trabalha com desenvolvimento farmacêutico, garantia da qualidade, assuntos regulatórios ou farmacovigilância.

Panorama da família ICH Q3

Antes de mergulhar em cada guia, vale visualizar como as peças se encaixam. Cada diretriz Q3 cobre uma fonte diferente de impureza e, por isso, elas são complementares — e não substitutas umas das outras. Um dossiê de registro robusto normalmente referência várias delas simultaneamente.

Explicação prática:

Um mesmo lote de medicamento pode, teoricamente, precisar de avaliação sob Q3A (impurezas do IFA), Q3B (degradação no produto acabado), Q3C (solvente residual da síntese), Q3D (traços de paládio de um catalisador) e, se usar uma seringa pré-carregada ou blister especial, também Q3E (lixiviáveis do sistema de fechamento). O controle de impurezas é, portanto, um exercício de avaliação de risco integrada — exatamente o espírito do ICH Q9.

ICH Q3A(R2) — Impurezas em Novos Fármacos (IFA)

O ponto de partida de toda a família Q3. Q3A trata das impurezas presentes no próprio Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) — a molécula sintetizada, antes de virar comprimido, cápsula ou solução.

Objetivo e escopo

A diretriz Q3A(R2), vigente desde outubro de 2006, fornece orientação para dossiês de registro sobre o conteúdo e a qualificação de impurezas em novos fármacos (IFAs) produzidos por síntese química e ainda não registrados em uma região ou país membro. Ela não se aplica a fármacos usados nas fases clínicas de pesquisa, e exclui explicitamente produtos biológicos/biotecnológicos, peptídeos, oligonucleotídeos, radiofármacos, produtos de fermentação e semissintéticos derivados destes, produtos herbais e produtos brutos de origem animal ou vegetal.

Também ficam fora do escopo de Q3A: contaminantes extrínsecos que não deveriam estar presentes e são tratados como desvio de Boas Práticas de Fabricação (BPF), formas polimórficas e impurezas enantioméricas — cada uma dessas questões é endereçada por outros instrumentos regulatórios, não pelo Q3A.

Classificação das impurezas

O Q3A organiza as impurezas de um IFA em três grandes categorias, uma classificação que se tornou o vocabulário-padrão de toda a indústria farmacêutica:

• Impurezas orgânicas (relacionadas ao processo e ao fármaco): podem surgir durante a síntese ou o armazenamento, sendo identificadas ou não, voláteis ou não voláteis. Incluem materiais de partida, subprodutos, intermediários, produtos de degradação e reagentes, ligantes e catalisadores residuais.
• Impurezas inorgânicas: resultam do processo de fabricação, normalmente já conhecidas e identificadas. Incluem reagentes, ligantes e catalisadores, metais pesados ou outros metais residuais, sais inorgânicos e outros materiais (auxiliares de filtração, carvão ativado etc.).
• Solventes residuais: líquidos orgânicos ou inorgânicos usados como veículo na preparação de soluções ou suspensões durante a síntese. Como normalmente já se conhece a toxicidade desses solventes, o controle é remetido diretamente à diretriz Q3C.

Racional para relato e controle

A lógica central do Q3A — que se repete, com pequenas variações, em Q3B — é que o rigor da investigação toxicológica deve ser proporcional ao nível da impureza encontrada. Para isso, a diretriz define três limiares (thresholds) crescentes, todos expressos em função da dose diária máxima do fármaco:

• Limiar de relato (reporting threshold): acima do qual uma impureza precisa ser reportada nos boletins analíticos, mesmo sem estar identificada.
• Limiar de identificação (identification threshold): acima do qual é preciso investir esforço analítico para determinar a estrutura química da impureza.
• Limiar de qualificação (qualification threshold): acima do qual é necessário demonstrar, com dados de segurança, que aquele nível específico não representa risco para o paciente.

Note o padrão que se repetirá em Q3B: doses diárias maiores empurram os limiares percentuais para baixo, porque o que importa, no fim das contas, não é a porcentagem relativa, mas a quantidade absoluta de impureza que o paciente efetivamente ingere por dia (o “total daily intake” ou TDI).

Procedimentos analíticos e relato de lotes

]O dossiê de registro deve conter evidência documentada de que os métodos analíticos usados para detectar e quantificar impurezas foram validados e são adequados a essa finalidade, seguindo os princípios das diretrizes ICH Q2 sobre validação analítica. O limite de quantificação do método deve ser igual ou inferior ao limiar de relato definido para aquele fármaco.

Resultados devem ser apresentados numericamente — nunca em termos genéricos como “conforme” ou “dentro do limite”. Abaixo de 1,0%, os resultados são relatados com duas casas decimais (por exemplo, 0,06%); a partir de 1,0%, com uma casa decimal (por exemplo, 1,3%). Toda impureza acima do limiar de relato deve ser somada e reportada também como “impurezas totais”.

Listagem de impurezas na especificação e qualificação

A especificação do novo fármaco deve incluir uma lista de impurezas baseada nos lotes representativos do processo comercial proposto, com um racional claro para inclusão ou exclusão de cada uma. Impurezas específicas com critério de aceitação próprio são chamadas de “impurezas especificadas” (identificadas ou não); qualquer impureza não listada individualmente fica sujeita a um critério geral, normalmente ancorado no limiar de identificação.

Qualificação é o processo de obter e avaliar dados que estabeleçam a segurança biológica de uma impureza individual, ou de um determinado perfil de impurezas, nos níveis especificados. Na prática, isso significa: se uma impureza já foi administrada em estudos de segurança pré-clínicos ou clínicos em quantidade igual ou superior à observada no fármaco, ela é considerada qualificada automaticamente. Impurezas que também são metabólitos significativos, observados em estudos com animais e/ou humanos, também são geralmente consideradas qualificadas.

Quando os dados de segurança não estão disponíveis e o limiar de qualificação é ultrapassado, o Q3A remete à sua “Árvore de Decisão para Identificação e Qualificação” (Anexo 3), que orienta a sequência lógica: primeiro tentar reduzir a impureza para um nível seguro; se não for possível, avaliar riscos humanos conhecidos para aquela estrutura ou classe química; na ausência de dados, considerar estudos de genotoxicidade (mutação pontual e aberração cromossômica in vitro como “screening” mínimo) e estudos de toxicidade geral, em geral com duração entre 14 e 90 dias, dependendo da população de pacientes e da duração do tratamento.

Na prática do dia a dia regulatório É comum profissionais de assuntos regulatórios confundirem “impureza especificada” com “impureza qualificada”. A primeira é uma decisão analítica (ela está listada na especificação, com um critério de aceitação individual); a segunda é uma decisão toxicológica (existem dados de segurança respaldando aquele nível). Uma impureza pode estar especificada sem estar qualificada — e, nesse caso, o dossiê precisa apresentar a justificativa de segurança correspondente.

Iremos percorrer juntos, o mapa completo do controle de impurezas farmacêuticas — da síntese do fármaco (Q3A) ao produto acabado (Q3B), passando pelos solventes residuais (Q3C), pelos metais que os equipamentos e catalisadores deixam para trás (Q3D) e chegando ao novo e promissor horizonte dos extraíveis e lixiviáveis (Q3E). Se um aprendizado fica desta jornada, é este: impureza não é um problema a ser eliminado, mas uma realidade a ser compreendida, medida e qualificada — sempre com um único norte, a segurança do paciente. Dominar essas diretrizes deixou de ser diferencial técnico para se tornar requisito básico de competência para quem vive a qualidade farmacêutica no dia a dia. Que este guia seja sua referência de consulta recorrente nessa caminhada — e, se ele te ajudou a enxergar os desafios e as oportunidades com mais clareza, compartilhe com sua rede. Vamos espalhar conhecimento!

Fontes: ICH Q3A(R2), Q3B(R2), Q3C(R9), Q3D(R2), Q3E (rascunho, Step 2), Anexo 4 do SOP do ICH (Procedimento de Manutenção para Q3C, Q3D e M7) e Concept Paper do IWG de Treinamento do Q3D — documentos oficiais publicados pelo International Council for Harmonisation (ICH).

ICH Q3A(R2) = IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES = https://database.ich.org/sites/default/files/Q3A%28R2%29%20Guideline.pdf

ICH Q3B(R2) = IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS = https://database.ich.org/sites/default/files/Q3B%28R2%29%20Guideline.pdf

ICH Q3C(R9)  = IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS = ICH_Q3C(R9)_Guideline_MinorRevision_2024_2024_Approved.pdf

ICH Q3C (R10) = Impurities: Guideline for Residual Solvents = ICH_Q3C(R10)_FinalConceptPaper_2024_1126_0.pdf

ICH Q3D(R2) = GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES Q3D(R2) = https://database.ich.org/sites/default/files/Q3D-R2_Guideline_Step4_2022_0308.pdf

Annex 4: Maintenance Procedure for Q3C, Q3D, and M7 = https://database.ich.org/sites/default/files/Annex%204%20-%20Maintenance%20Procedure%20for%20Q3C%2C%20Q3D%2C%20and%20M7_0.pdf

Final Concept Paper Q3D: Elemental Impurities IWG = Q3D Training Concept Paper.pdf

ICH Q3E = GUIDELINE FOR EXTRACTABLES AND LEACHABLES = https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q3E_EWG_Step2_DraftGuideline_2025_0704.pdf

Em breve teremos novo capítulo: ICH Q3B(R2) — Impurezas em Novos Medicamentos

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Elaborado por A3Analítica