Guia nº 83/2025 – Impurezas e Produtos de Degradação

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Guia Anvisa 83/2025: como qualificar impurezas e produtos de degradação sem retrabalho

Um roteiro prático para dossiês CTD, decisões de aditamento à GESEF e respostas de exigência técnica

A qualificação de impurezas e produtos de degradação é um dos pontos que mais gera retrabalho, exigências e atrasos em registro/pós-registro. O novo Guia nº 83/2025 – versão 1 (09/12/2025) organiza expectativas da Anvisa e dá clareza sobre quando e como submeter estudos à GESEF. Neste texto, trago um resumo acionável, um checklist de submissão e os erros que mais observo na prática — para você ganhar previsibilidade, reduzir risco regulatório e acelerar aprovações.

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1) Abrangência do Guia 83/2025

• Escopo: recomendações para condução e apresentação de estudos de segurança de impurezas orgânicas, solventes residuais e impurezas elementares em IFAs e medicamentos sintéticos/semissintéticos, incluindo abordagens específicas para peptídeos e oligonucleotídeos.
• Fora do escopo: nitrosaminas (RDC 677/2022 e Guia nº 50/2021) e lixiviáveis.
• Marco regulatório e guias correlatos: RDC 964/2025, RDC 359/2020, ICH Q3A/Q3B/Q3C/Q3D/M7, IN 258/2023 (lista de impurezas qualificadas).

Por que esta clareza e segregação importa? Além de demonstrar que a impureza “não incrementa o risco” no limite proposto, o Gui 83/2025 orienta a coerência do desenho dos estudos, a seleção de estratégias proporcionais e a estrutura CTD para uma avaliação fluida.

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2) Quando protocolar aditamento à GESEF (art. 19 da RDC 964/2025)

• Dispensa de aditamento (documentar na qualidade): II) monografia de compêndio oficial aplicável; III) impureza consta na IN 258/2023 (e atualizações) dentro da exposição listada; V) níveis similares ao do comparador previamente adequado à RDC 964/2025 (genéricos/similares).
• Deve protocolar aditamento (qualificação pela GESEF): I) impureza/PD é metabólito significativo em humanos/animais; IV) justificativa baseada em literatura científica; VI) estudos de toxicidade sustentam o limite.
• Atenção: não protocole aditamento “para justificar a não apresentação” de estudos. Verifique antes se o conteúdo é, de fato, objeto de avaliação da GESEF.

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3) Estratégias técnicas (como a GESEF avalia)

• Impurezas orgânicas: Mutagenicidade (ICH M7): classificação e estratégia proporcional (in silico, in vitro; micronúcleos in vitro/in vivo quando aplicável), com documentação robusta e WoE. Toxicidade geral: estudos de doses repetidas, abordagem por literatura/integração de evidências, ou qualificação como metabólito, sempre alinhando exposição clínica (EH) e margem de segurança.
• Solventes residuais e impurezas elementares: Quando não cobertos por limites em Q3C/Q3D, justificar por PDE e limites de controle; diferenciar claramente o racional entre Q3C vs Q3D.
• Moléculas específicas: Peptídeos e oligonucleotídeos: racional técnico e limites de segurança próprios; atenção a particularidades de síntese, impurezas relacionadas e metabolismo.

Mensagem-chave para sua documentação e defesa: escolha de abordagem deve ser “racional e proporcional ao risco”, com documentação coesa e discussão crítica sobre limitações de cada evidência.

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4) Checklist de submissão (foco em CTD e rastreabilidade)

• Decisão regulatória Mapeamento de impurezas/PD acima de limites de qualificação (Q3A/B) e verificação de dispensa (IN 258/2023; compêndio; comparador). Definição do código de assunto aplicável (ex.: 12380 – Avaliação de segurança de impurezas e produtos de degradação).
• Pacote técnico (estruture no CTD e referencie cruzado) Estratégia de mutagenicidade: In silico: modelos, domínios de aplicabilidade, relatórios QSAR com QMRF/QSAR e WoE. In vitro/in vivo: protocolos, validação, BPL, resultados, controle de variáveis e interpretação alinhada ao M7. Toxicidade geral: estudos de doses repetidas (espécies, duração, NOAEL/LOAEL), ou abordagem por literatura integrada com critérios de qualidade, ou qualificação como metabólito com exposição comparativa. Cálculos de exposição: EH, AI/TTC quando aplicável, PDE, premissas e conversões; planilhas rastreáveis. Especificações propostas e limites de controle, coerentes com risco/benefício. Evidências de BPL, métodos validados e aderência a guias OECD quando cabível. Sumário crítico integrado: premissas, incertezas, WoE e justificativas do limite pleiteado.

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5) Direcionamento rápido de como evitar erros

• Confundir escopo: incluir nitrosaminas ou lixiviáveis no aditamento de impurezas — fora do escopo.
• Classificação de mutagenicidade sem robustez: QSAR sem domínio de aplicabilidade, ausência de WoE ou divergências não discutidas.
• Desalinhamento exposição/limite: cálculos de EH/PDE/AI sem premissas transparentes ou sem conexão com o lote/vida de prateleira.
• Estudos sem BPL ou métodos não validados quando exigidos.
• CTD desorganizado, sem rastreabilidade entre métodos, resultados e justificativas de limites.
• Protocolo de aditamento desnecessário ou, ao contrário, ausência de aditamento quando exigido pelos incisos I, IV ou VI.

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6) Roteiro prático para o seu dossiê

1. Mapear impurezas/PD acima de Q3A/Q3B e classificar potenciais mutagênicos (M7).
2. Checar dispensa (IN 258/2023, compêndio, comparador) e decidir sobre aditamento à GESEF.
3. Definir estratégia proporcional: in silico → in vitro → in vivo apenas quando necessário; e/ou toxicologia por doses repetidas/literatura/metabólito.
4. Planejar estudos sob BPL e métodos validados; alinhar duração e espécie às perguntas de segurança.
5. Calcular EH, AI/TTC, PDE e limites de controle, com planilhas e premissas justificadas.
6. Redigir discussão crítica (WoE), explicitando incertezas e por que o limite proposto “não incrementa o risco”.
7. Estruturar no CTD, referenciar cruzado e fechar checklist do código de assunto.
8. Revisão regulatória final: coerência narrativa, completude documental e preparo para eventuais exigências.

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7) Referências essenciais

• RDC 964/2025; RDC 359/2020
• ICH Q3A/Q3B/Q3C/Q3D; ICH M7
• IN 258/2023 (Lista de Impurezas Qualificadas)
• Guia nº 83/2025 – versão 1 (09/12/2025)
• Reflection paper on the qualification of non-genotoxic impurities – EMA

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Eu posso revisar seu pacote de dossiê atual e indicar, de forma objetiva, as lacunas que a GESEF/Anvisa vai observar — antes de você protocolar. Isso reduz retrabalho e aumenta a confiança no seu limite proposto.

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